吕国伟 综述，朱 继，籍新潮，万伟峰 审校

（重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆400016）

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后血清NSE水平变化的临床意义

吕国伟 综述，朱 继△，籍新潮，万伟峰 审校

（重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆400016）

神经元特异性烯醇化酶；蛛网膜下腔出血；迟发性缺血性神经功能障碍；血管痉挛，颅内

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是脑部出血性疾病中除高血压性脑出血以外中、老年人发病率及病死率最高的急性出血性脑血管综合征，约50%以上的患者在发病后24h内死亡，在幸存下来的患者中仍有一半以上会出现迟发性缺血性神经功能障碍（delayed ischemic neurological deficit，DIND），最终死亡或残疾。DIND是指SAH发生3d以后所出现的具有临床表现的缺血性神经症状，它是除早期脑损伤及再出血外导致SAH患者致残、致死的最主要原因之一［1］，是决定SAH患者病情及预后的重要因素。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）作为一种反映脑损伤的量化指标，其敏感性和特异性都很高，尤其在判断SAH患者病情变化及预后方面均有较高的可靠性［2］。动脉瘤性SAH发生后，监测SAH患者血清中NSE水平的动态变化，可以较准确地预测DIND的发生，判断病情的发展变化及预后情况。

1 NSE概述

NSE是烯醇化酶的一种同工酶，该酶主要参与糖的无氧酵解，是糖酵解中的关键酶。烯醇化酶是由α、β、γ3种亚基两两结合组成的二聚体，其同工酶分别是αα、ββ、γγ、αβ和αγ5种。其中γ亚基主要存在于神经组织中，由γγ和αγ二聚体组成的同工酶则特异性地分布于神经元和少数神经内分泌细胞中，所以被命名为神经元特异性烯醇化酶［3］。NSE是一种可溶性酸性蛋白酶，其核苷酸序列长度为2 423bp，相对分子质量约78×103，半衰期大于20h。人类的NSE二聚体是由一个呈开放式、另一个呈闭合式构象的亚基组成的不对称的复合物，所以不同亚基之间与配体结合后表现为负协同效应［4］，这可能与该酶对神经元细胞的能量代谢及神经营养作用有关。

正常情况下NSE特异性地分布于神经元细胞和神经内分泌细胞的胞浆中，血液及脑脊液中含量甚微，约15ng／mL，而当脑损伤、缺血、水肿等脑神经元细胞受到破坏时，NSE可通过不完整的细胞膜释放到脑脊液中，随后又通过血脑屏障进入血液中，随血液循环于人体外周血管内［5］。但是，目前有关NSE通过血－脑屏障的具体机制尚不清楚。NSE最早用于诊断神经内分泌性肿瘤［6］，如小细胞肺癌［7］、膀胱癌等［8］，是较特异的血清标志物。Grubb等［9］研究发现，NSE还可用来评估和预测心脏卒中后复苏患者记忆、认知功能障碍等中枢神经功能损害表现，并可以精确评估其预后的存活率。随着对NSE的进一步研究，近年来NSE越来越多地被用来判断脑血管意外、神经性脑病等中枢神经系统病变的严重程度和预后情况，如脑梗死［10］、脑出血及脑外伤［11］、Alzheimer′s病等［12］。Kacira等［13］研究还发现，在颅内动脉性蛛网膜下腔出血患者的脑脊液和血清中，NSE的浓度随病情的变化而变化，并与患者的脑功能损害和预后密切相关。

2 SAH后NSE在脑脊液和血液中的动态变化及影响因素

一般认为，脑损伤的理想标志物不但要有较高的特异性和敏感性，而且不受年龄、性别的影响，在脑损伤后立即出现，并随病情的变化而变化。NSE在脑脊液及血清中的浓度不受年龄、性别的影响，且随病情的变化而变化，是较理想的中枢神经系统损伤标志物。NSE来源于神经元细胞及一些神经内分泌细胞中，具有较高的特异性，所以在排除小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤及其他颅内神经系统病变后，NSE可直接反映SAH后脑细胞受损情况，预测患者病情变化及预后。SAH发生后，随着脑血管痉挛、脑缺血、脑水肿、脑积水等继发性脑损伤的发生，NSE迅速从受损的神经元细胞内迅速释放到脑脊液中，在出血后24h内形成高峰，然后进行性下降，在SAH后3～4d再次形成高峰，其峰值略低于出血后24h内峰值，以后便随病情的严重程度呈正相关性变化［14］，其第2次峰值可能与继发性脑损伤有关。NSE几乎不能通过血脑屏障，SAH发生后随着脑水肿、脑血管痉挛、脑缺血等的发生，NSE才能从受损的血脑屏障、蛛网膜颗粒或脑室内的脉络丛进入到血液循环中来，所以SAH后血清中NSE形成第一次峰值的时间要比脑脊液中的延迟2～3d。血清中的NSE水平一般在SAH后的第5日达到高峰，以后随着患者病情的变化而变化［2］。SAH后原发性或继发性脑损伤的发生使血脑屏障受到破坏，NSE是通过受损的血脑屏障进入到血液循环中来的，所以脑损伤的严重程度、血脑屏障的破坏程度及出血的部位等都影响着血液中NSE浓度的变化及其在血清中出现的时间，这就不难解释为什么SAH后血液中NSE峰值的出现时间总落后于脑脊液中NSE的峰值时间［5］。目前研究已经证明，NSE的升高与SAH患者的年龄、性别、颅内动脉瘤体积的大小、方向均无关；与出血后形成的颅内血肿的大小、脑血管痉挛程度及Hunt－Hess分级有关；血肿最大直径为5cm以上的，脑血管痉挛越严重的，Hunt－Hess分级在Ⅲ级以上的血清中NSE的浓度越高，患者的病情越重，预后也越差。

3 SAH后测定NSE在血液中动态变化的临床意义

3.1 NSE与SAH后脑损伤及预后的关系 目前，检测NSE浓度的标本一般来自脑脊液或者血液。当SAH发生后，NSE迅速释放到脑脊液中，然后通过血脑屏障进入到血液循环中来，所以在血清中检测到的NSE的峰值总是落后于脑脊液中的，但NSE在血液与脑脊液中的变化趋势是相同的［13］。检测脑脊液中NSE的浓度容易受引流方式、引流量的影响［15］，也容易导致颅内感染、颅内压变化致脑损伤等风险，而检测血液中NSE的水平可以避免以上风险且获取较易［16］，所以现在更多的标本来自于血液。最新研究发现，SAH后，随着病情的变化及继发性脑损伤的发生，NSE的动态变化与 WFNS分级、GOS评分、CT－Fisher分级等密切相关［2］。Oertel等［17］研究发现，SAH发生后的3d内（急性脑损伤期），WFNS分级在3级以下的患者血清中NSE水平正常、中等量升高、大量升高所占比例分别是82%、8%和10%，而WFNS分级在3级以上的患者血清中NSE水平均显著升高，并随着病情的变化而变化，与预后呈负增长，其价值高于其他血清学神经标志物。Mehta［18］对SAH后1d（20h以内）及3、5d血清标志物的研究认为，NSE的半衰期较长，因此容易与继发性脑损伤重叠在一起，这样在SAH后3、5d的观察中不能有效区别原发伤与继发伤，所以有学者希望用半衰期短的S－100B来替代NSE预测SAH患者的预后。但S－100B来自于神经胶质细胞和Schwann细胞，其特异性不如NSE，不能直接反映神经元细胞受损情况，而NSE则主要存在于神经元细胞中，是直接评估脑功能细胞损害的特异性标志物，敏感性较高；因此，Mehta［18］研究得出，测定SAH后1d内NSE的血清水平能避免与继发性脑损伤后NSE水平的重叠，可以准确地预测SAH发生3个月后的GOS评分。但是，值得提出的是以上研究缺乏SAH发生5d之后NSE的动态监测及更大样本量的纳入。Moritz等［2］对在ICU中治疗的自发性SAH患者的预后及脑梗死、脑血管痉挛、颅内高压的发生与NSE动态变化的关系进行研究发现：在SAH发生后的24h内，脑脊液及血清中的NSE水平一过性升高，以后逐渐下降不再升高者预后良好，很少伴有脑梗死、迟发性脑血管痉挛、脑缺血等的发生；在SAH发生后5～7d内，NSE水平再次升高者往往预后不佳，伴有脑梗死、颅内高压等的发生；在SAH发生7、14d以后NSE水平显著升高并呈持续性、渐进性增长的提示预后极差，其增长程度与GOS评分呈负相关。此研究也发现，脑脊液中NSE的变化较血清中NSE的变化更有说服力，这与Kaneda等［14］发现的脑脊液与血清中NSE的变化趋势一致这一观点有时间上的差异，其原因可能是受血脑屏障的影响。SAH后血清中NSE水平的一过性增高为出血后急性脑血管痉挛导致一过性脑损伤可能性大，其增高的程度则可以判断发病3个月后患者的预后情况；SAH发生后血清中NSE持续性增高或发病5、7d后再次升高并持续递增的则提示迟发性缺血性脑损伤的发生，预后一般较差。动态监测SAH患者血清NSE水平的变化能准确地监测SAH患者病情变化，预测DIND发生，对SAH后脑损伤患者病情严重程度及预后的判断具有较高的临床价值。

3.2 NSE与SAH后DIND

3.2.1 SAH与DIND SAH后直接脑损伤以及脑血管痉挛所引起的DIND是导致SAH患者死亡或残疾的主要原因之一［19］。SAH后脑血管痉挛有“两期反应”，即急性期脑血管痉挛和慢性期脑血管痉挛，后者在脑血管痉挛致脑损伤中起最主要作用。慢性期脑血管痉挛多开始于出血72h后，在第7～10日时达到高峰，可持续2～3周。SAH后4～12d内经脑血管造影发现脑血管痉挛的发生率很高，但有时脑血管造影血管痉挛的范围与临床症状的严重程度并不完全一致，只有出现临床症状的脑血管痉挛才称为DIND。Hunt－Hess分级越高的SAH患者，其脑血管痉挛的风险越大，其预后越差，但脑血管痉挛程度越重的SAH患者其Hunt－Hess分级不一定越高。Dankbaar等［20］用CTA（CT血管成像）及CTP（CT灌注）技术对37例SAH患者（包括有症状者和无症状者）SAH发生后14d内脑血管痉挛程度、脑血管灌注压进行连续的测定发现，脑血管痉挛可以降低局部脑血管灌注压，脑血管痉挛程度越严重的患者相对于无脑血管痉挛的患者更容易发生迟发性脑缺血，但是此研究中几乎一半的有严重脑血管痉挛的患者并未出现延迟性脑缺血，这就说明脑血管痉挛虽然可以使局部痉挛血管的脑灌注压降低，但严重的脑血管痉挛并不是导致DIND的惟一因素。Bosche等［21］研究发现，SAH后早期人类大脑皮层电位反复去极化传播可降低氧的利用率，是导致DIND发生的重要原因之一。因此DIND不是单一因素所致，它是由SAH后血脑屏障破坏［22］、低钠血症、继发性脑血管痉挛、脑水肿、脱水、脑积水、颅内高压、低血压和（或）心排量降低等多种因素造成的一种综合征［23］。只有当以上因素综合作用导致脑血流量下降到引起脑缺血的临界水平以下时，才形成DIND。

3.2.2 NSE对SAH后DIND的预测 目前，将NSE用于对SAH后DIND的预测的相关研究并不多，原因是关于血清NSE是否可作为脑血管痉挛的预测因子这一问题观点尚存在争论。以往的观点认为，脑血管痉挛的严重程度是导致DIND及影响患者预后的主要因素。SAH后脑血管壁内皮细胞释放的内皮素引起的脑血管痉挛是导致DIND的主要原因，使用内皮素转换酶抑制剂可以减少内皮素－1的释放，缓解迟发性脑血管痉挛的发生，但目前仍处于动物实验阶段，缺乏临床治疗依据。Moritz等［2］观察了55例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者发病后8d内血清中NSE的动态变化认为，血清中NSE的变化与脑血管痉挛的关系不明确，但却与SAH后病情的变化及预后密切相关。最新研究表明［24］，NSE作为脑损伤的特异性标志物可早期判断aSAH后DIND的发生，评估临床治疗措施的效果，对指导aSAH患者的治疗有重要的临床意义。值得指出的是，虽然脑血管痉挛是DIND发生的重要因素之一，但并不是惟一因素。SAH后早期脑损伤在整个DIND发病过程中起重要作用，是除脑血管痉挛外影响SAH患者预后的重要因素，DIND是SAH发生后多种因素作用的共同结果［25］。因此，动态监测aSAH后血清中NSE水平的变化对DIND的预测及治疗有重要的指导作用。

4 展 望

NSE是反映中枢神经损伤较灵敏的特异性生化标志物，检测其在血清中的浓度能准确地判断脑损伤的严重程度，可以作为SAH后DIND发生及其预后的重要预测因子。NSE的半衰期较长，检测时间较易捕捉，但却容易将原发性脑损伤与继发性脑损伤重叠在一起，不易区分。NSE是一种烯醇化酶，其在血清中的水平受保存时间及方法的影响，目前各个实验室检测的时间标准不同，而且大多数研究所选择的样本偏小等，致使关于NSE的研究没有统一的标准，各研究之间缺乏可比性，因此应确立统一的研究标准。目前，在动脉瘤性SAH后DIND的预测方面，NSE发挥着非常重要的作用，可以根据其在SAH后血清中的变化来综合预测及指导缓解DIND的药物的研究，有极大的临床应用价值。

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