林 靓 综述 郭红燕 审校

(北京大学附属第三医院妇产科，北京 100191)

具有高危因素的子宫内膜癌术后辅助化疗的进展

林 靓①综述 郭红燕*审校

(北京大学附属第三医院妇产科，北京 100191)

* 通讯作者，E－mail:ghy0507@yahoo.com

① (福建省立医院妇产科，福州 350001)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)占女性生殖系统恶性肿瘤的20% ～30%，并呈逐年上升趋势，在西方国家已经超过宫颈癌成为最常见的妇科恶性肿瘤。在诊断的EC中，75% ～80%是FIGOⅠ期，5年生存率可达到95%以上［1］，具有高危因素的EC预后相对较差。高危因素包括特殊病理类型、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、组织学低分化、深肌层浸润、病灶侵犯宫腔面积≥1/2、宫颈累及、淋巴血管间隙浸润(LVSI)、淋巴结阳性、腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性等，术后大多需要辅助治疗来控制复发及提高生存率。目前，放疗仍然是主要的辅助治疗方式，但单纯放疗仅用于早期中低危的EC，且对于远处复发及生存率无明显改善。EC的化疗始于20世纪60年代，目前，单药或多药联合化疗对晚期、远处转移以及Ⅱ型EC的治疗价值得到肯定，但在具有高危因素的早期EC患者加用化疗是否也能改善预后还存在一定的争议。且化疗仍有许多问题仍有待解决，如早期EC化疗的适应证，化疗与放疗的联合应用方式，化疗对预后的改善情况，毒副作用增加后患者的耐受情况等都还需要进一步探讨，本文对此进行综述。

1 化疗(chemotherapy，CT)

肿瘤治疗指南中均未提及EC术后患者单独应用化疗，但关于这方面的研究对临床治疗有一定的指导意义。有关术后化疗和放疗的随机对照研究见表1。Maggi等［2］将345例Ⅰ～Ⅲ期高危型EC术后分为2组，化疗组(CT组)接受CAP(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)方案化疗，放疗组(RT组)接受外照射，结果显示 CT组及 RT组的无进展生存率(progress－free survival，PFS)及总生 存率 (overall survival，OS)无差异，研究还显示放疗有降低局部复发、化疗有降低远处转移的趋势。日本妇科肿瘤研究组(JGOG)［3］纳入 385例高危因素为肌层浸润≥1/2的Ⅰ～Ⅲ期EC术后患者，盆腔放疗组和CAP方案化疗组5年PFS和OS无显著差异。将中危患者分为低中危(low－intermediate risk，LIR)组190例(Ⅰc、年龄 ＜70岁、G1～G2)和高中危(highintermediate risk，HIR)组 120 例(Ⅰc、年龄 70≥岁、G3)，结果显示LIR患者中RT组和CT组的5年OS和PFS无显著差异;HIR患者中CT组在改善生存方面明显优于RT组，且治疗副反应无明显差异。因此，该研究组认为辅助化疗可作为中危EC术后放疗的替代选择。Randall等［4］将396例Ⅲ～Ⅵ期晚期EC患者分为全腹腔放疗(whole abdomen irradiation，WAI)组，AP方案(多柔比星 +顺铂)化疗组，结果显示晚期EC患者中AP组较WAI组的生存率显著提高，但2组治疗副反应还有待进一步研究。

目前，关于化疗的回顾性研究较多，且一些研究结果从不同侧面提示化疗在辅助治疗中的作用(表1)。Aoki等［5］回顾性研究170例具有高危因素的早期EC患者，比较CAP(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)化疗组和单纯手术组的预后，结果显示15例只有一个高危因素患者(深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润、低分化)均未接受辅助化疗但无一例复发，因此提出设想只有0～1个危险因素时或许可以省略术后辅助化疗。Kodama等［6］报道167例病灶局限于子宫的Ⅰb～Ⅲa期(仅腹水细胞学阳性)子宫内膜样腺癌，比较接受VEP(依托泊苷+表柔比星+顺铂)或TPC(紫杉醇+吡柔比星+卡铂)方案化疗和单纯手术患者预后，结果显示组织学低分化是影响生存的独立因素，建议这类患者术后补充辅助化疗。Kim等［7］按辅助治疗方式将105例早期EC分为CT组和RT组，结果显示宫颈累及是影响PFS的独立预后因素，Ⅱ期患者中CT组的5年生存率为87.5%，明显高于RT组的30%，因此认为对宫颈累及的患者术后化疗效果优于放疗。

表1 EC术后单纯化疗的研究

2 联合放化疗(combined chemoradiotherapy，CRT)

对于具有高危因素的EC患者，放疗控制局部复发的疗效较好，化疗能降低远处转移的危险，因此，联合放化疗成为目前研究的重点。联合放化疗可以选择同步和序贯，序贯放化疗有3种:放疗－化疗，化疗－放疗，化疗－放疗－化疗即夹心疗法(sandwich)。

序贯放－化疗或化－放疗是目前临床上EC术后辅助治疗使用较多的方法，相关的RCT见表2。GOG －34［8］是第1项 EC 序贯放 －化疗的 RCT，181例早期EC术后盆腔放疗结束后，随机分为多柔比星化疗组和观察组，由于该研究样本量较小且失访率较高，结果显示2组OS无明显差异。Hogberg等［9］进行了2项针对具有高危因素EC的随机临床试验:NSGO－9501/EORTC－55991和MaNGO ILIADE－Ⅲ。前者将378例Ⅰa～Ⅲc期随机分为盆腔放疗组和放－化疗组，化疗方案为TE(紫杉醇175 mg/m2+表柔比星60mg/m2)、AC［多柔比星40 mg/m2+卡铂(AUC=5)］或 TC［紫杉醇 175 mg/m2+卡铂(AUC=5～6)］;后者将156例Ⅱa～Ⅲc期同法分组，化疗方案为 AP(多柔比星60 mg/m2+顺铂50 mg/m2)。2个RCT试验合并统计后，放－化疗组较放疗组的OS和癌特异性生存率(cancer－specific survival，CSS)都显著提高。因此，在术后辅助放疗时加入辅助化疗能够提高无肿瘤残留的EC术后患者的生存率，但是先化疗后放疗是否也能有类似的效果仍然存在争议。Kuoppala等［10］将156例有高危因素的Ⅰa～Ⅲa期分为2组，A组72例术后4～5周接受2次放疗，B组84例放疗时间及剂量与A组相同，在第1次放疗前及2次放疗间歇接受共6个疗程化疗，方案为CEP(顺铂50 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+环磷酰胺500 mg/m2)。该研究认为对于有高危因素的EC术后患者，序贯化－放疗并没有提高OS及降低复发率，与放疗相比急性毒性反应较轻但也增加了肠道并发症的发生率。Fowler等［11］对31例Ⅲ～Ⅵ期术后残余肿瘤＜2 cm的晚期EC，先进行3个疗程的AC方案(多柔比星50 mg/m2+卡铂50 mg/m2)化疗，再WAI，随访观察化疗的毒性反应，其中3例发生慢性毒性反应，该研究仅是GOG对该序贯方案的一期试验结果，更深入的研究结果值得期待。Schwandt等［12］回顾性研究105例Ⅲ～Ⅵa期EC，比较联合放化疗和化疗对晚期EC的临床疗效，结果显示联合放化疗与化疗相比，有效延长了中位无瘤生存时间和总生存时间，是晚期患者比较理想的术后辅助治疗方式。

夹心治疗主要应用于晚期EC患者术后的辅助治疗，除小样本的前瞻性队列研究外，其余均为回顾性研究，对临床疗效的评估还需要进一步的RCT研究(表2)。Secord等［13］进行了一项晚期EC多中心回顾性研究，109例Ⅲ ～Ⅵ期分为3组，CRC组(CT+RT+CT)45例，RC组(RT+CT)18例，CR组(CT+RT)46例，结果显示CRC组3年OS及DFS优于RC组和CR组，校正后差异仍有统计学意义。Lupe等［14］对33例晚期EC术后进行前瞻性队列研究，TC方案(紫杉醇175mg/m2+卡铂350mg/m2)化疗4个疗程后，盆腔放疗45 Gy，再加2个疗程化疗，结果显示仅1例出现盆腔复发，无一例出现治疗相关性死亡，因此，晚期EC患者对该疗法耐受性好，可进一步应用于临床。Geller等［15］对23例晚期EC实施术后夹心疗法，化疗方案为TC(紫杉醇/多西他赛+卡铂)，结果提示夹心疗法对PFS和OS均有改善，且患者具有良好的耐受性。

表2 EC术后序贯放化疗的研究

由于部分化疗药物如铂类、紫杉醇、吉西他滨等有放射增敏作用［16］，同步放化疗也应用于EC术后辅助治疗，但仅有小样本的研究(表3)。RTOG 9708［17］对Ⅱ ～Ⅲ期患者放疗同时给予顺铂 50 mg/m2化疗(第1、28天给药)，结果显示同步放化疗控制局部复发效果较好。GOG－9907［18］纳入35例高危型 EC，全腹外照射放疗(whole abdominal radiation therapy，WART)同时进行TP方案周疗的最小耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)，结果显示顺铂25 mg/m2+紫杉醇20 mg/m2为最合适剂量。另外，在针对Ⅱ型EC的治疗方面，Kelly等［19］对51例子宫浆液性乳头状腺癌进行回顾性研究，结果表明Ⅰa、Ⅲa期患者同步放化疗优于传统放疗，尤其是Ⅰa期患者生存率有提高的趋势，Ⅲc、Ⅵ期的晚期患者无论采取同步放化疗还是放疗预后都极差。在同步放化疗基础上巩固化疗的目的是降低具有高危因素患者术后的复发率。Mangili等［20］、Foad等［21］、Narayan 等［22］进行的临床研究均证实了同步放化疗+巩固化疗降低局部复发和远处转移、提高生存率的可行性，大样本的Ⅲ期临床试验将对该方案进一步评估。

表3 EC术后同步放化疗的研究

目前研究显示，对于具有高危因素的早期EC，单纯化疗或联合放化疗的疗效均优于单纯放疗，化疗方案主要为CAP或AP。对于晚期及复发EC，联合放化疗控制局部及远处转移的疗效较好，尤其夹心治疗是Ⅲ～Ⅵ晚期EC术后辅助治疗的理想选择，但须严密监测毒副反应。临床随机对照研究主要集中于化疗与放疗、序贯放化疗与放疗对比上，其他各种研究均为小样本回顾性研究。因此，如何对不同患者选择个性化的术后辅助化疗方式，仍有待大样本的循证医学研究进一步证实。

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(责任编辑:李贺琼)

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2012－04－27)

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