常美玲 薛彦朝 粘立军 卢会芬 齐亚放 孙琳琳

β-环糊精包合物质量检测研究进展

常美玲 薛彦朝 粘立军 卢会芬 齐亚放 孙琳琳

（河北省石家庄以岭药业股份有限公司，石家庄050035）

探讨环糊精及其衍生物包合物的质量检测研究现状，综述其质量检测，对环糊精及其衍生物包合验证及包合率测定进行概述，简述包合物的质量评价方法。环糊精及其衍生物在包合物方面应用广泛，其质量控制方法有待提高。该文综述了环糊精包合物的质量检测方法，并对其前景作了展望。

β-环糊精；包合物；质量检测；综述

高分子包合技术作为一种目前应用较广的提高难溶性药物水溶性的药物制剂方法，目前已经广泛应用于中药领域中，它可以提高药物的稳定性，增加药物的溶解度，防止挥发性成分挥发，使液体药物粉末化，降低药物的刺激性和毒性。它利用β-环糊精及其衍生物的腔外亲水腔内疏水的空腔结构包合疏水性物质，从而增加疏水性物质在水中的溶解度。笔者对近年来包合物质量检测方法的应用情况进行综述。

1 环糊精包合物的验证

在环糊精包合物的日常质量检测中需要有一些特定的方法去验证环糊精与药物是否已形成预期效果的包合物。可以通过相溶解度法原理观察加入环糊精前后原料药在水中溶解度的变化，来验证包合物能否达到增溶的效果。显微成像法、紫外分光光度法、薄层色谱法、热分析、红外光谱、核磁共振方法和圆二色谱用于验证是否已形成和存在包合物的新物相，从而确认是否达到预期的效果。

1.1 显微成像法 在显微镜下含药的包合物与环糊精类包合物由于晶格的排列发生变化造成形状不同，可通过分析包合物的相态变化及晶格变化对是否形成包合物作出判断。用显微镜观察含药的包合物与不含药的包合物形状、颜色、大小及其他物理性质，以判断是否形成包合物。

赵佩等通过对小叶枇杷中挥发油的β-环糊精包合物和β-环糊精的显微照像发现β-环糊精形状规则，粒径较大，表面呈圆球形；包合物形状不规则，粒径较小，表面呈絮状[1]。

胡玉录等在光学显微镜下观察防芷鼻咽颗粒中挥发油β-环糊精包合物和β-环糊精，观察到不含药的包合物是半透明结晶，形状规则，为板状结晶；含药的包合物为粉状，形状不规则，有的是不透明的块状物，内含黑色物质[2]。

唇香草挥发油β-环糊精包合物和β-环糊精经染色后在显微镜下观察，空白包合物为规则板状结晶，挥发油包合物为规则粉末状[3]。

1.2 相溶解度法 相溶解法常用于评价包合物在水中的溶解性，也可以用来确证是否形成环糊精包合物。因经过包合后难溶性药物溶解度增加，根据在不同浓度的环糊精溶液中的药物溶解度曲线，从曲线判断是否形成包合物，并从曲线中得到包合物的溶解度参数，从而计算包合物的稳定常数。

相溶解度图根据药物溶解度随环糊精浓度变化而变化的情况分为A型和B型。A型指随环糊精浓度增大，药物的溶解度增加，表现为增溶作用；B型指药物溶解度随环糊精浓度增加起初不变，最后逐渐下降，这种现象表明形成了难溶性包合物。布洛芬在β-环糊精溶液及β-环糊精聚合物溶液中的相溶解度图均表现为A型，药物的溶解度随环糊精浓度增大而增加。通过比较，布洛芬以β-环糊精聚合物作为药物载体，包合物的包封率高，包合平衡常数大，包合反应更易进行[4]。

肖若蕾、陈莉通过相溶解度法测定其表观溶解度发现茜草双酯的包合物的表观溶解度是原药的5倍以上[5]。

1.3 紫外分光光度法 从紫外可见吸收曲线与吸收峰的位置和高度来判断。

肖学凤、高敏燕等通过紫外分光光度法研究β-环糊精包合五味子挥发油包合工艺时发现五味子挥发油、挥发油与β-环糊精的机械混合物有紫外吸收，而β-环糊精和包合物无紫外吸收，说明挥发油经包合后形成了新的包合物[6]。

崔翰明等研究双硒唑烷的羟丙基-β环糊精包合物溶液的紫外吸收光谱时发现双硒唑烷的羟丙基-β环糊精包合物溶液在波长264和310～315nm处有吸收峰，而双硒唑烷在波长262和320nm处有吸收峰，羟丙基-β环糊精没有吸收峰。包合物吸收峰分别位移了2和5～10nm，说明双硒唑烷与羟丙基-β环糊精形成了包合物[7]。

1.4 薄层色谱法（TLC） 应用薄层色谱法时需要注意选择合适的溶剂系统展开药物及包合物的斑点。观察色谱展开后的斑点位置时可以看到，在同样的条件下，原药有斑点而包合物不会有展开斑点。

李冬梅、张新春等通过TLC研究β-环糊精包合艾叶挥发油时发现，在与对照品斑点的同一位置上，艾叶挥发油和β-环糊精混合物及从包合物中提取的挥发油样品出现了相同颜色的斑点，而包合物斑点在原点未展开，说明形成了稳定的包合物，包合物中回收的艾叶油与未经包合的艾叶油具有相同的TLC层析谱，说明包合物未影响其化学性质[8]。

景明、李季文等在研究复方甘草片挥发性成分β-环糊精包合工艺时通过TLC发现，复方甘草挥发性成分以及从包合物中提取的挥发油具有相同颜色的斑点，复方甘草挥发性成分包合物和β-环糊精无相应展开斑点。表明挥发性成分已经被β-环糊精包合，其外部无挥发性成分吸附[9]。

1.5 热分析法 包括差式热分析法和差式扫描量热法。其表征包合物形成的原理是药物、环糊精、两者的物理混合物及两者的包合物的差热分析图谱在峰温、峰形上有着明显的不同。

李慧等通过热分析法考察蒿本内酯的稳定性及β-环糊精包合工艺时，用标准物质校准，剪切基线后，将欲验证的样品作差示扫描量热曲线。结果β-环糊精与混合物峰基本类似，而包合物与混合物明显不同，说明包合后β-环糊精与蒿本内酯包合物已经形成新的物相[10]。

1.6 X射线衍射法 各晶体物质的物理性质决定在相同的角度处具有不同的晶面间距，因此不同的晶体物质显示不同的衍射峰[11]。

刘龙孝等研究盐酸哌唑嗪羟丙基-β环糊精包合物的X射线衍射图时发现，盐酸哌唑嗪和羟丙基-β环糊精的物理混合物则为盐酸哌唑嗪和羟丙基-β环糊精衍射峰的叠加，没有出现新的峰，但峰的强度有所变化。而在包合物中出现了新的衍射峰，这说明了包合物中盐酸哌唑嗪和羟丙基-β环糊精形成了全新的物相，盐酸哌唑嗪原药结晶性减弱，但并没有完全消失，这说明盐酸哌唑嗪可能是部分进入羟丙基-β环糊精空腔内[12]。

1.7 核磁共振法 根据氢原子、碳原子在核磁共振谱的化学位移的大小，可以判断包合物是否形成。可根据药物的化学结构有选择性地采用1H-NMR技术（含有芳香环的药物）或13C-NM R技术（不含有芳香环的药物）。

宋乐新等通过1H-NMR谱有力地证明了在香兰素包合物中香兰素分子的苯环已嵌入β-环糊精空腔。由于香兰素分子中苯环的π电子环流效应对β-环糊精腔内质子产生屏蔽作用，包合后主体腔内质子均不同程度地移向低频区，而处在主体腔外的质子则没有受到影响[13]。

1.8 圆二色谱法 对具有圆二色性质的物质，测定不同波长处的旋光度或椭圆度。根据数据绘制Cotton效应曲线（圆二色谱），从曲线形状可判断是否形成包合物。

1.9 红外分光光度法 利用吸收峰的高低及位置确定是否形成包合物，若位移消失、吸收峰降低，则说明形成了包合物。这种方法主要用于含羰基的化合物的检测。

袁敏等采用红外分光光度法鉴定白石降压胶囊中冰片β-环糊精包合物时发现，在相同条件下的红外光谱图中显示在1000～1300cm-1频率处和2800～3000cm-1频率处，冰片、环糊精及两者的物理混合物与包合物存在较大差异，这进一步证实了冰片与β-环糊精形成了新的物相[14]。

2 环糊精包合物包合率测定

2.1 乙醚洗脱法 目前尚无精确的方法可测定环糊精包合物的包合率。较为简单的方法是用乙醚洗脱法。乙醚洗脱法的基本原理是，环糊精和环糊精包合物不溶于乙醚中，游离（未被包合的）药物可溶于乙醚中，用乙醚洗脱去游离药，即可测定药物的包合率。

陈赟在评价环糊精包合复方藿香片工艺时就使用此方法测定挥发油的包合率。他用10～20ml乙醚少量多次洗涤以洗去未包合的挥发油，40℃干燥4h得白色粉末状干包合物[15]。利用以下公式计算包合率。

2.2 热分析方法 崔翰明等通过热分析方法评价双硒唑烷的羟丙基-β-环糊精包合物。结果一定的羟丙基-β-环糊精浓度范围内，双硒唑烷和羟丙基-β-环糊精在水与95%乙醇中均可形成摩尔比为1: 1的可溶性包合物[7]。

2.3 摩尔比率法 以包合物溶液吸光度值为纵坐标，环糊精的浓度为横坐标作图。随着环糊精浓度的增加，溶液吸光度逐渐增加，直到在某一浓度下其吸光度值恒定，则所得曲线的转折点处对应的环糊精的浓度即为形成包合物所消耗的环糊精量。二者的比值就是所要求包合物的包合比[16]。

罗昕等采用摩尔比率法研究格列本脲微粉化及包合技术的影响时发现格列本脲与环糊精以1:1摩尔比混合时，吸光值相差最大，故可知两者以1:1比例进行包合[17]。

3 展望

环糊精包合物作为一种新的技术越来越多地利用到药物制剂当中，但是它的一些包合参数还不能很好检测，需要我们在质量检测中不断地探索完善包合物的检测方法，使包合物技术能够更加广泛地应用。

[1] 赵佩,李兰兰,焦海胜.小叶枇杷中挥发油的提取及包合工艺研究[J].中成药,2009,31(11):1762-1764.

[2] 胡玉录,刘剑,郭进.防芷鼻咽颗粒中挥发油的提取与包合[J].河北中医药学报,2010,25(4):32-33.

[3] 田树革,周晓英,孙芸.正交法优化维药唇香草挥发油β-环糊精包合工艺研究[J].中国民族医药杂志,2008,(4):59-60.

[4] 王齐放,王中彦,赵喆.β-环糊精及其聚合物包合布洛芬的热力学研究[J].中国新药杂志,2007,16(24):2057-2061.

[5] 肖若蕾,陈莉.羟丙基-β-环糊精包合对茜草双酯的增溶作用[J].中国医院药学杂志,2010,30(22):1922-1924.

[6] 肖学凤,高敏燕,高岚.β-环糊精包合五味子挥发油工艺的研究[J].天津中医药,2007,24(6):512-514.

[7] 崔翰明,张春光,武凤兰.双硒唑烷的羟丙基-β环糊精包合物的制备和包合机制探讨[J].中国药学杂志,2007,42(10):765-769.

[8] 李冬梅,张新春,尹晓飞.β-环糊精包合艾叶挥发油的研究[J].中国医院药学杂志,2005,25(6):519-521.

[9] 景明,李季文,吴红彦.复方甘草片挥发性成分β-环糊精包合工艺的研究[J].中国实验方剂学杂志,2008,14(3):27-29.

[10] 李慧,边宝林,孟繁蕴.藁本内酯的稳定性及β-环糊精包合工艺的考察[J].中草药,2005,36(10):1483-1486.

[11] 赵海霞.陈浩.田景振.环糊精包合技术[J].山东中医杂志,2000,19(4):241-243.

[12] 刘龙孝.朱素燕/轻丙基一拼环糊精包合对盐酸呱哩臻的增溶作用研究[J].中国药学杂志,2006,41(2):122-125.

[13] 宋乐新.孟庆金.游效曾.β-环糊精对香兰素的包合研究[J].化学研究与应用,1994,6(4):99-102.

[14] 袁敏,赵仁永,王平.白石降压胶囊中冰片β-环糊精包合工艺的研究及其包合物鉴定[J].齐鲁药事,2007,26(4):242-245.

[15] 陈赟.正交优选β-环糊精包合复方藿香片中挥发油的实验研究[J].时珍国医国药,2009,20(12):3018-3019.

[16] 陆彬.药物新剂型与新技术[M].2版.北京:人民卫生出版社,2005,5:48.

[17] 罗昕,平其能,柯学.微粉化及包合技术对格列本脲溶出度的影响[J].中国药学杂志,2003,8(3):193-196.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.16.0116

1672-2779（2012）-16-0164-02

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2012-06-27）