王小萍，白慧，党宏万，文友民（宁夏医科大学总医院药剂科，银川750004）

随着医院药学任务的转变，药师的工作模式从“以药物为中心”向“以患者为中心”转变，以保证患者用药的合理、安全、有效和经济。本文结合实例，就临床药师在心内科工作的切入点讨论如下。

1 抗菌药物的合理使用

1.1 药动学和药效学知识的普及

在临床上，常出现抗菌药物使用频次的错误（如头孢替安2 g，qd），针对该问题临床药师从药动学和药效学基本理论知识入手，给医师讲解时间和浓度依赖性药物的分类、特点及正确的临床使用方法。时间依赖性抗菌药物（如头孢菌素类）浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到最低抑菌浓度（MIC）的4～5倍时，杀菌速率达到饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率无明显变化，所以临床上应通过延长高于MIC的时间来提高临床疗效，即增加每日给药次数；而浓度依赖性抗菌药物（如氨基糖苷类）对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度（cmax），而与作用时间不密切，药物浓度越高杀菌活性越强，所以临床上应通过提高峰浓度来提高临床疗效，但不能超过最低中毒浓度，即增加1次给药的剂量[1]。同时结合半衰期（t1/2）、抗生素后效应（PAE）及防耐药突变浓度（MPC）的知识，让医师从根本上理解为什么头孢菌素类药物（头孢曲松因t1/2长除外）每天给药1次不合理，而氨基糖类药物最好每天给药1次。

1.2 预防用药

我院心内科医师在行支架植入术及起搏器安置术后，有使用喹诺酮类药物作预防用药的，还有使用头孢菌素+酶抑制剂及头孢米诺等，且使用时间过长（1周）。针对这一现象，临床药师特结合《抗菌药物临床应用指导原则》及《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理38号文件》等，为医师讲解心内科手术抗菌药物的合理使用，强调心内介入手术如支架植入术、射频消融术和起搏器安置术均属于清洁手术，一般无需使用抗菌药物预防；考虑心脏为重要脏器及有异物植入等因素，若确实需要预防用药，应在术前0.5～2 h内给药，或麻醉开始时给药，以使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度；总的预防用药时间不超过24 h，个别情况可延长至48 h。经临床药师干预后目前在我院心内科，已无使用喹诺酮类或头孢菌素+酶抑制剂作预防用药的现象，预防用药时间也显著缩短。

1.3 治疗用药

1.3.1 治疗药物的使用原则。心内科患者但凡有感染，医师首选第3代头孢菌素+酶抑制剂的现象普遍存在。抗菌药物应该用多长时间、若无效什么时候应该更换药物以及做细菌培养的意识淡薄等问题亟待解决。为此，临床药师结合《抗菌药物临床应用指导原则》《社区、医院获得性肺炎诊断和治疗指南》及《热病》等相关指南为医师讲解。有条件的医疗机构，住院患者必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果，在培养结果出来前进行经验治疗。社区获得性肺炎常见致病菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆、卡他莫拉菌、金葡菌等，而院内获得性肺炎常见致病菌有铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性（G－）菌，所以医师宜针对不同的细菌，同时结合患者及我院细菌耐药等具体情况选用不同的药物。一般用药后48～72 h评价临床反应，若有效继续原治疗，若无效则根据回报的细菌培养结果选用针对性的药物治疗。病情稳定48～72 h，根据病原学结果，考虑降阶梯；通常体温正常和呼吸道症状明显改善3～5 d停药（除一些特殊细菌）。

1.3.2 特殊患者抗菌药物的治疗。患者，男性，53岁，体重82 kg，因冠心病入院。体温38.9℃，脉搏75次/min，呼吸25次/min，血压125/80 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），血象白细胞13.4×109·L－1，胸部提示肺部感染，血肌酐（Scr）221 μmol·L－1。医师考虑患者肾功能不全，询问该患者用头孢哌酮/他唑巴坦如何减量。临床药师按内生肌酐清除率（Ccr）＝[（140－年龄）×体重（kg）]/[0.818×Scr（μmol·L－1）]（女性按计算结果×0.85）仔细计算后得出该患者Ccr为39.46 mL·min－1，为中度肾功能损害，使用头孢哌酮无需减量，他唑巴坦不超过2 g·d－1即可。所以予以该患者头孢哌酮/他唑巴坦（1∶1）2.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，q12h。5 d后，患者感染状况基本控制，Scr也无升高。通过讨论几次类似的病历后，医师明白肾功能差的患者使用抗菌药物无需都减量，而是应根据患者的Ccr决定是否减量。

2 药物通过细胞色素P450酶（CYP）的相互作用

2.1 氯吡格雷和奥美拉唑

目前临床上急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，需接受质子泵抑制剂（PPI）和氯吡格雷的联合治疗。在我院心内科奥美拉唑和氯吡格雷常联合使用，前者为CYP2C19酶的抑制剂，后者须通过CYP2C19酶代谢活化才能发挥抗血小板凝集作用，因此二者联合使用患者易出现心血管事件[2]。临床药师建议一定需要预防胃黏膜出血时，可换用H2受体拮抗药（如西咪替丁等）或者与氯吡格雷相互作用较小的PPI（如泮托拉唑等）。这些建议被医师采纳数次并写入病历中。

2.2 华法林与胺碘酮

永久性非瓣膜病性心房纤颤的患者，因心房失去收缩力，血液容易在心房内形成血栓，脱落可引起大脑、下肢等部位栓塞，故治疗策略为转律、控制心室率和抗凝治疗。根据《心房颤动诊疗的中国专家共识》中的危险因素评估，多数患者需要同时使用胺碘酮和华法林。该2种药物合用时，胺碘酮及其代谢产物使肝内代谢的立体选择性改变，主要通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-华法林转化为R-1-S华法林醇，R，S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是S-华法林转化成其主要代谢产物S-7-羟基华法林被抑制，导致血中S-华法林浓度增高；另外，胺碘酮还可引起S-和R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用[3，4]。某些房颤患者，用胺碘酮转律和华法林抗凝同样重要，2种药合用时必须考虑到胺碘酮对华法林代谢及清除的影响，避免引发患者出血的不良反应。因此，临床药师时刻提醒医师该重要的相互作用，需严密监测国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）。

2.3 非洛地平与伊曲康唑

门诊患者，女性，68岁，诊断高血压。3年来，一直服用非洛地平和阿替洛尔，血压控制良好。近日为治疗脚气，服用伊曲康唑200 mg，bid，3 d后，患者出现下肢浮肿，特咨询临床药师。药师认为该下肢浮肿是由于伊曲康唑抑制非洛地平代谢，使后者血药浓度增加所致，分析如下:（1）非洛地平属于二氢吡啶类钙拮抗药，下肢浮肿是其特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药品不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高[5]。（2）伊曲康唑是一种三唑类抗真菌药物，其结构中杂环氮原子能与CYP血红素中的铁原子直接结合，抑制CYP的活性，是CYP3A4的强抑制剂，而非洛地平主经CYP3A4的代谢，故2种药合用，可减弱非洛地平的清除，增加其血液浓度，易致不良反应[6]。药师建议:由于伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24 h，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用，尤其该患者为老年人，其代谢酶（如CYP3A4）活性降低，更易出现不良反应的发生，建议停服伊曲康唑。停药后2～3 d，浮肿消失。

3 工作中不断深入

3.1 查阅学科前沿信息解决临床疑问

在临床中遇到疑问时，临床药师查阅学科前沿信息，讨论后得出结论，举例如下。

3.1.1 氯吡格雷与埃索美拉唑的相互作用。2009年1月美国食品与药物管理局（FDA）发布氯吡格雷与奥美拉唑联合使用降低疗效；2009年11月FDA根据生产厂家试验数据，警告奥美拉唑使氯吡格雷作用减半。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其与氯吡格雷合用时是否也影响后者的疗效？为此，临床药师从埃索美拉唑的药动学、埃索美拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响等方面查阅文献，得到埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，CYP2C19仍是其主要代谢酶，但经CYP3A4代谢的比例大于奥美拉唑，对CYP 2C19的抑制作用降低[7]；目前的临床试验表明，氯吡格雷联合埃索美拉唑未发现影响其疗效[2]。因此得出“两者存在相互作用的药动学基础，但可能不影响氯吡格雷的疗效”一结论，反馈于临床。

3.1.2 马来酸罗格列酮的心血管风险探讨。2007年5月，美国心血管病专家在《新英格兰医学杂志》发表了对42个临床试验数据所进行的Meta分析结果，证实罗格列酮显著增加糖尿病患者的心血管发病和死亡风险。2010年2月，《纽约时报》称罗格列酮因为对心脏病患者将引起不良后果被建议停止销售。为此，我国一些正在服用罗格列酮的患者充满了担忧。临床药师疑问:罗格列酮是否真的如此危险？2011年9月临床药师经查阅大量文献发现，目前有多数Mata分析和RCT研究表明，罗格列酮可增加心血管事件的风险[8]。因此，应严格限制罗格列酮的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病及不存在心血管疾病的患者。2011年10月我国食品药品监督管理局修改了关于正确使用罗格列酮的说明书，其修改及补充的内容与之前临床药师得出的结论一致。

3.2 以科研的成果指导临床用药选择

阿托伐他汀和氟伐他汀同为新一代人工合成的含氟类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在心血管疾病的治疗中，均有调脂、稳定斑块、抗动脉粥样硬化等作用。在我院心内科该2种药物使用频次较高，患者服用后血液中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬酸氨基转移酶（AST）均易升高。为此，临床药师特申请到校级课题“阿托伐他汀和氟伐他汀对小鼠肝酶影响的对比研究”，实验得出“阿托伐他汀可使小鼠血浆中AST升高，而氟伐他汀对其无明显影响”一结论[9]。为临床上对他汀类药物肝损敏感或合并有肝功能差的心血管患者，在该2种药物的选择上提供一定的实验依据。

3.3 查阅文献解释临床现象

在心内科常有合并慢性阻塞性肺疾病及感染的患者，在使用糖皮质激素后常有白细胞和中性粒细胞增高的现象，给临床治疗过程中造成假象与误导。医师询问患者血象升高是服用激素引起还是感染本身加重所致。为此，临床药师查阅相关文献并予以答复:大剂量糖皮质激素药物在临床应用中往往引起白细胞升高，与以下因素有关[10]:（1）糖皮质激素能刺激骨髓造血机能并促使白细胞从骨髓释放增多，从而引起血液中白细胞增多；（2）糖皮质激素能使衰老的白细胞在肝、脾等脏器中被破坏的速度变慢，使得一些衰老的白细胞仍在血液中存留；（3）使用糖皮质激素后，白细胞从血循环中向血管外游走减少。若患者无发热、心率加快等，同时血小板和嗜酸性粒细胞也增加，提示无感染或感染加重，即白细胞和中性粒升高为使用糖皮质激素所致。总之，在使用糖皮质激素治疗有关疾病时，应对白细胞总数增加作具体分析，以便临床合理用药。

4 患者的用药监护及教育

4.1 从依从性方面

询问患者是否服用药物，如何服用，时间、剂量、方法等是否正确，同时告诉患者服用该些药物对病情的益处等，以提高患者的依从性。如高血压患者在服用降压药后血压正常时往往自行停药，临床药师要告诉患者只有终身服用降压药，血压才能长期控制平稳。大部分人的血压在24 h内呈明显的昼升夜降规律，像这种曲线类似“勺型”的高血压患者，最好在清晨7时左右服用降压药。但也有患者白天血压正常，每到下午或者晚上就出现血压升高、头痛、头晕等症状，对于这种非“勺型”高血压，要告诉患者一般要在血压出现高峰前的1～2 h服药。心内科大部分患者因需要口服阿司匹林肠溶片（0.1 g，qd，po），但医师对其服用时间不够清楚，一般嘱患者清晨口服。临床药师认为心脑血管事件高发时段为6:00－10:00，而阿司匹林肠溶片服用后需3～4 h才能达到血药浓度高峰，若每日晨起后才服用，则不能起到最佳的保护作用，且18:00－24:00是人体新生成血小板的活跃时段，夜间服用阿司匹林能最大限度抑制血小板的作用。因此，告诉患者正确的服用阿司匹林的时间是在每晚餐后用温开水送服。

4.2 从有效性方面

询问患者服药后就诊时存在的症状有无好转或者减轻，即了解所用药物对该患者病情是否有效。若有效，继续使用；若无效，则考虑调整。如高血压患者服药期间血压控制的是否平稳；冠心病的患者用药后是否还出现胸闷、胸痛等不适症状；心律失常患者用药后其心电图、心率等变化；心力衰竭患者用药后水肿、心功能等有无改善；若合并感染，每天要询问其体温、痰的颜色及定期检测血象或者做胸部影像学的检查；若合并糖尿病，对血糖的关注和血压、血脂等同样重要；对合并肾功能不全的患者，用药后及时关注其肌酐、尿素氮等指标有无好转。

4.3 从安全性方面

询问患者服药后是否出现一些不良反应等不适情况。如钙离子拮抗药常有脚踝水肿、头痛，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）常有干咳，β受体阻滞药常有因心动过慢导致的心悸，硝酸脂类药物常有头痛，他汀类药物常有肝酶、肌酸激酶的升高及肌痛等不良反应。抗凝（肝素和华法林）、抗血小板（阿司匹林和氢氯吡格雷）药物常有出血情况。心内科冠心病的患者多数都有饮酒史，在住院治疗期间如果使用头孢菌素等抗菌药物的同时患者仍饮酒，就很可能出现双硫仑样反应，而其表现和心绞痛及心肌梗死的表现很容易混淆，故临床药师一定要告诫患者服用头孢菌素类抗生素（尤其是头孢哌酮）或硝基咪唑类等药物期间或者服用后至少7 d内不能饮酒，以免加重病情。合并糖尿病的患者要监测血糖，发生1次低血糖就会抵消十几年维持的良好的血糖所带来的受益，所以告知糖尿病患者，平时若要计划旅游、散步、逛街等需要消耗体力的活动时，最好带上巧克力等，避免低血糖的发生。

5 小结

总之，心血管内科临床药师可以从抗菌药物的合理使用、药物相互作用、遇到问题查阅最新文献追踪前沿信息、患者用药监护及教育等方面开展临床药学工作。同时临床药师应抓住良好的形势，迎难而上，不断地夯实基础，真正发挥其在临床治疗团队中的作用。

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