王秀梅* 彭文兴 文晓柯

（1 湖南省妇幼保健院药剂科，湖南 长沙 410008；2 中南大学湘雅二医院临床药学研究室，湖南 长沙 410011）

MDR1的表达调控机制是一个异常复杂的网络系统，作为一个应激-诱导基因，在MDR1启动子及其邻近区域存在着多个转录因子识别位点（包括AP-1结合位点、CCAAT盒、GC丰富区、p53结合域以及HIF-1应答元件等），转录因子可以在转录水平上调控MDR1基因的表达。研究较多有HIF-1、PXR、NF-κB、NF-Y、p53等。

1 核受体介导的信号传导通路

核受体是一类能与DNA应答元件结合的配体激活性转录调控因子。家族成员有两个共同的功能性结构域：C末端核受体的配体结合域(LBD)和高度保守的DNA结合域(DBD)，LBD有一个疏水性的供配体结合的“口袋”，与多数配体呈疏水性的结构特征相吻合。DBD则作为信号向导，能识别靶基因上的特定反应元件[1]。药物或其他生物异源物诱导的MDR1基因表达主要由其中的孕烷x受体(pregnane X receptor，PXR，NR1I2)和组成型雄烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）调控，在分子机制上，二者均可以和MDR1增强子上核受体应答元件相结合，激活MDR1的转录[2]。

1.1 PXR

PXR在肝脏、小肠、大脑等组织中都有表达。未活化的PXR位于细胞核，与配体结合激活后，PXR配体复合体与视黄醛x受体(RXR)形成异源二聚体PXR/RXRa，以DBD充当信号段，与MDR1基因增强子上的核受体应答元件结合，促进MDR1基因的转录及其编码的P-gp的表达[1]。在MDR1基因5'-端上游区域约-8kb处的增强子元件，含有多个核受体结合位点，其间只有DR4（I）序列是PXR所需的具有两个同源(consensus)的AG(G/T)TCA 半位点，它参与PXR介导的药物对MDR1基因的诱导作用[2]。

1.2 CAR

CAR位于细胞质中，当暴露于生物异……