杨雨生 张静

（中国生物技术股份有限公司兰州分公司，甘肃 兰州 730046）

破伤风抗毒素皮试及脱敏处理的建议

杨雨生 张静

（中国生物技术股份有限公司兰州分公司，甘肃 兰州 730046）

破伤风抗毒素（TAT）是用破伤风类毒素免疫马匹所得的血浆经胃酶消化后，提纯制得的液体制剂。对人体而言它是一种异种蛋白质，具有抗原性，在使用过程中易发生过敏反应。因此在临床工作中，准确判断TAT皮试结果及皮试阳性后进行脱敏治疗至关重要。通过配制出相对准确浓度的TAT皮试液、减少皮试液的注射量及延长皮试观察时间等措施，可以在最大程度上避免TAT皮试假阳性或假阴性的问题，同时在皮试阳性后通过规范的脱敏治疗，达到减少患者痛苦的目的。

破伤风抗毒素；皮试液；脱敏治疗

1 破伤风抗毒素（TAT）皮试液的配置、注射剂量及观察时间

TAT是用破伤风类毒素免疫马匹所得的血浆经胃酶消化后，提纯制得的液体制剂。通过注射TAT获得被动免疫是目前预防和治疗破伤风最有效可靠的方法。TAT是动物血清，对人体而言是一种异体蛋白质，具有抗原性，在使用过程中易发生过敏反应，一旦发生过敏性休克，可迅速死亡，相当凶险。因此在临床工作中，准确判断TAT皮试结果至关重要。

我单位有50多年生产TAT的历史，多年来通过对其生产、质量的统计、追踪调查以及不良反应监测，各项指标均在相对稳定的范围，可以认为它是一个工艺成熟、性能稳定、质量可靠的制品。但在实际工作中还是会接到使用单位反映某一批号的皮试阳性率高的咨询。通过对此类TAT生产、检定记录的复查、对比，未发现与其他批次在各项指标上有明显差异，因此皮试阳性率高基本可以排除TAT批次之间因质量问题引起的原因。通过追踪用户的使用方法及查阅国内关于此类问题的一些报道，发现TAT皮试阳性率高的主要原因是注射皮试剂量过大所致。

有关TAT皮试液配制使用造成的皮试阳性率高的问题，有很多的报道，如忽视注射器死腔的存在、注射量、胶体渗透压、年龄等。但有一个问题是大家都缺乏认识的，那就是TAT的实际含量问题。根据《中国药典》（2010年版）三部[1]中关于“破伤风抗毒素生产检定规程”的规定，生产3年效期的TAT，所含TAT效价应不低于2 000 IU／mL，“生物制品分装和冻干规程”第7条规定标示为1500IU／支的TAT，每支须多加10%～ 20%的效价附加量，即每支增加150～ 300 IU，另外，分装时还须每支补加0.1 mL的分装附加量。根据以上规定，按效价平均附加量16%计算（生物检测方法误差率为±（10%～ 20%），因此每支的附加量也为10%～ 20%），每支标示为1 500 IU的TAT，实际TAT含量应为1740IU（即1500IU＋1500IU× 16%），如效价测定为2 600 IU／mL，则分装量应为每支0.7 mL，再加上0.1 mL的分装附加量，实际装量应为0.8 mL／支。因此，瓶签上所标示的1 500 IU只表明每支TAT效价不低于1 500 IU，并不代表每毫升内TAT的实际含量。实际生产过程中每批TAT的效价都不是完全相同的，只能保证TAT效价不低于2000IU／mL，实际检测有时可达3000IU／mL以上。生产厂家通常都是在分装过程中通过调整分装量来满足《中国药典》（2010年版）三部对TAT生产的要求。这样一来就给TAT在临床的使用带来了不便，特别是在皮试液配制方面。因为TAT的效价每批都是不完全相同的，说明书上也未标明TAT的实际效价（如果标明实际浓度又违反了规程中对包装材料的规定），没有制品的准确效价则稀释液的准确浓度或含量就无从谈起。《基础护理技术操作规程》中TAT皮试液配制方法为：吸取TAT原液0.1 mL，加入0.9 mL的0.9%氯化钠注射液，充分混匀后，皮内注射0.1 mL，20 min后观察结果。《基础护理技术操作规程》要求的内涵是 TAT皮试液的每次注射量为 15 IU。而对于目前上市的TAT制剂来说，其所含TAT均在2 000IU／mL以上，无论其分装量是多少，按该方法配制，皮试液中所含TAT均＞20 IU／0.1mL，有时甚至可高达30 IU／0.1 mL，这就超出了15IU／0.1 mL的基本要求。而皮试液注射剂量越大，皮试阳性率则越高，这是一个不争的事实，也是造成皮试阳性率增多的一个主要因素，这与周桂平等[2]的报道是一致的。其他造成皮试阳性率增高的原因，简单分析如下：

注射器死腔问题[2]：1 mL注射器带5号针头死腔为0.07 mL，抽吸TAT至注射器刻度0.1 mL时，TAT实际量为0.17 mL，所配皮试液浓度显然高于标准浓度。抽吸TAT时因死腔内有空气存在，与TAT混合产生泡沫，排气时有部分TAT随泡沫排出，造成浪费。

胶体渗透压、年龄问题[3]：TAT制剂含有大量异体蛋白质，蛋白质含量远远多于组织液中的蛋白质，其胶体渗透压高于组织液中的胶体渗透压，所以在皮内注射过程中，可迅速吸引组织液中的水分进入皮丘内，致使皮丘过大，造成吸收困难，20 min后观察，注射局部硬结大，假阳性率高。这一现象的发生，有明显的年龄差异，青壮年和儿童（＜40岁）阳性率最高，而中老年患者阳性率略高，60岁以上的老年人，阳性率降至20%。这是因为青壮年和儿童皮肤弹性好，组织液非常饱满，进入皮丘内的水分多，而年龄越大，皮肤弹性越差，组织干瘪，进入皮丘内的水分少，甚至没有。

注射剂量问题[4]：采用减少皮试剂量，延长观察时间的方法，更能准确地反映TAT的皮试结果。

因此，要解决TAT皮试假阳性率高的问题，必须从以上几个方面着手，即配制出相对准确浓度的TAT皮试液、减少皮试液的注射量及延长皮试观察时间等。TAT使用说明书对皮试液的规定为，用 0.9%氯化钠注射液将抗毒素稀释 10倍（0.1 mL抗毒素，0.9 mL 0.9%氯化钠注射液），在前掌侧皮内注射0.05 mL，观察30 min。注射部位无明显反应者，即为阴性，可在严密观察下直接注射抗毒素。这个规定是有科学依据的，这样配制的皮试液中含有的TAT＞10 IU／0.05 mL的，目的就是模糊了每批TAT之间效价不同所造成配制的皮试液中TAT含量的差异，使皮试液的TAT含量在一个相对恒定的范围之内，这样可以保证TAT皮试液中TAT的有效含量，减少了皮试的假阳性率，也是目前针对药典、生产、检定及临床使用的一个综合性、平衡性的措施。

综合以上的原因，特别是对于目前上市的TAT制剂，所含TAT均在2 000 IU／mL以上这个事实，建议在实际工作中配制TAT皮试液时，首先选择稀释液为0.9%氯化钠注射液1.0 mL／支，TAT l 500 IU／支、l mL注射器、5号针头。先用一次性l mL注射器抽吸0.9 mL 0.9%氯化钠注射液，再抽吸0.1 mL的TAT，充分混匀后，再用酒精消毒前臂内侧皮肤，然后皮内注射0.05 mL，30 min后观察结果。这样的配制及使用，既保证了皮试用量TAT＞10 IU（采用减少皮试剂量，延长观察时间的方法，更能准确地反映TAT皮试结果[4]），杜绝了注射器死腔对配制皮试液的影响，又减小了皮丘的体积（减小了胶体渗透压对皮试结果的影响），在最大程度上避免了TAT皮试假阳性或假阴性的问题，同时大大降低了观察患者皮试结果的难度，也减少了患者作脱敏治疗的痛苦，避免药品浪费、减轻了患者的经济负担、减少了护理工作大量的无效劳动。此方法简便易行，误差小，是一种具有可行性的使用方法。

2 TAT脱敏治疗

在TAT皮试出现阳性结果后，按说明书的要求需作脱敏治疗，说明书中仅仅给出了脱敏治疗的方法及剂量，但是在临床应用时给操作者造成了困惑，即如何才能按说明书的要求完成脱敏治疗？结合目前上市TAT的特点及临床的实际应用，建议在实际工作中配制TAT脱敏注射液时，首先用一次性2 mL注射器抽吸1.8 mL 0.9%氯化钠注射液，再抽吸0.2mL的TAT，充分混匀后，按0.2、0.4、0.8 mL的剂量（共计1.4 mL），每间隔30 min观察无异常时注射1次（每次换新针头），最终将剩余的脱敏注射液（0.6 mL）及未稀释的TAT合为1针全部注入患者体内，完成脱敏治疗。这样既保证了说明书对脱敏治疗的要求，又减少了患者的治疗痛苦（注射剂量最小），在临床使用时简单易行。

3 建议

3.1 修改根据《中国药典》（2010年版）三部中“关于破伤风抗毒素规程”的规定，生产3年效期的TAT，所含TAT效价应不低于1500IU／mL（1500IU／1mL，再每支多加 10% ～ 20%的效价附加量支），从而保证生产规格与临床使用的一致性，使其能符合《基础护理技术操作规程》对皮试液配制及使用的要求。

3.2 建议生产厂家生产的TAT制品为套装产品，即含注射用TAT和皮试及脱敏治疗用TAT注射液（15 IU／mL，2 mL装量，其中包括0.1 mL皮试量、1.4 mL脱敏治疗量）的套装，这样既保证了生产符合《中国药典》（2010年版）三部中关于 TAT规程的规定，又便于临床实际应用，还可以使生产企业增加效益。

总之，TAT的生产与临床使用，在生产规格、皮试液配制、脱敏治疗过程中存在不一致性，使得TAT在临床应用时操作人员无法按《基础护理技术操作规程》的要求实施治疗，造成了皮试假阳性的增多，给患者带来了不必要的治疗痛苦及费用增加。通过以上分析及建议，希望能促进TAT在临床中的合理使用，减少患者的治疗痛苦及治疗费用。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（2010年版）三部[S].北京：中国医药科技出版社，2010.

[2] 周桂平.两种配置破伤风抗毒素皮试液方法的比较观察护理研究[J].护理研究，1993，5（17）：531.

[3] 张晓云.破伤风抗毒素皮试液配制方法的改进[J].护理学杂志，1999，14（1）：39.

[4] 李丽娜，翁翔.对正确应用破伤风抗毒素皮试方法的探讨[J].内蒙古中医药，2011，30（19）：142.

Tetanus Antitoxin Used in Skin Test and Deallergization Treatment

Yang Yusheng，Zhang Jing(Lanzhou Company of China National Biotech Group，Gansu Lanzhou 730046，China)

Tetanus antitoxin is a liquid preparation obtained by purification following pepsin digestion from the plasma of horses that have been immunized with tetanus toxoid.It is a foreign protein to human with antigenicity and may cause allergy reaction in use.It is of key importance to judge correctly the skin test result and to conduct deallergization for positive cases in practice.False positive or negative results in skin test can be avoided to a maximum degree by means of using an appropriate concentration of skin test fluid of tetanus antitoxin，decreasing the injection dose of skin test liquid，and extending the time of observation.At the same time standard deallergization for positive cases should be given to reduce the anguish of patients.

Tetanus Antitoxin；Skin Test Fluid；Deallergization Treatment

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.014

2012-04-16）

杨雨生，男，主治医师。研究方向：生物制品不良反应监测。通讯作者E-mail：adr@vacmic.com