基于非劣效性临床试验获批准后替加环素相关的死亡增多

Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials

背景：基于数项非劣效性临床试验结果，美国FDA分别在2005年与2009年批准替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染（cIAIs），复杂性皮肤软组织感染（cSSTIs）与社区获得性肺炎（CAP）。2010年9月，FDA发布安全警告并更新了药物标签，提出随机对照临床研究表明替加环素可增加患者的死亡风险。

方法：以 “tigecycline”与 “randomized controlled trial（RCT）”为关键词，在 Pub Med、EMBASE、Scopus与 Clinical Trials.gov等数据库检索截止到2011年4月的文献。对替加环素已批准与未批准适应证的病死率与非治愈率进行荟萃分析。

结果：有13项临床研究符合入选标准，其中：10项已发表，3项未发表，共纳入7 434例患者。各项研究的病死率（I2＝0%；P＝0.99）与非治愈率（I2＝25%；P＝0.19）无显著异质性。随机对照研究发现：与对照药相比，替加环素可显著增加总体病死率［风险差 （RD）为0.7% （95%CI，0.1%～1.2%；P＝0.01）］与非治愈率［RD为2.9% （95%CI，0.6%～5.2%；P＝0.01）］。亚组分析显示这种风险差异与感染类型、试验设计、样本量等无关。并且，在FDA已批准的适应证中替加环素增加死亡风险亦有显著的统计学意义（I2＝0%；RD，0.6%；P＝0.04）。在替加环素获批准之前，2005年初完成的5项临床研究的综合分析理应得到相似的结论，但结果无统计学意义（I2＝0%；RD，0.7%；P＝0.06）。

讨论：替加环素增加病死率的原因并不清楚，可能与其抗菌活性不足、药物直接毒性、以及其他未知机制有关。替加环素标准剂量方案（首剂100 mg，50 mg每12小时1次）能达到的最大稳态血药浓度仅为0.6 mg／L，远低于常用的药敏试验折点（≤2 mg／L），且其为抑菌剂，可导致细菌的不完全清除，造成临床疗效不理想。本研究也表明体外药敏试验与动物试验并不能完全反应实际临床的情况。同时，本研究也暴露出非劣效性临床试验设计中存在的局限性与缺陷。

结论：对多项非劣效性临床试验进行综合分析以验证生存率有助于确保新抗菌药的安全性与有效性。在FDA批准的适应证中替加环素可增加患者的病死率与非治愈率，所以在治疗严重感染中替加环素的疗效并不可靠。

Prasad P，Sun J，Danner RL，et al.Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials.Clin Infect Dis，2012，54（12）：1699-1709.

王维霞摘译 王明贵审校

2012-09-11

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