崔志刚，崔乃强

随着CT和MRI等影像技术的应用和发展，临床上越来越多的胰腺囊性疾病得到诊断。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）作为肿瘤性胰腺囊性疾病的重要病理分支，在近年来成为研究热点。在有的医疗中心，IPMN已经成为胰腺切除术的第二常见疾病，仅次于胰腺导管腺癌。

1 概念的演变

1982年，日本Ohhashi等最早对4例胰腺癌进行了描述，其特征包括产生大量黏液、胰管系统广泛扩张和乳头肿大。随后的10余年中，这种产生黏液的胰腺外分泌上皮性肿瘤的发病率逐渐上升，欧美国家在病例报道中大多将其称为“黏液分泌性胰管扩张”。直到1996年，世界卫生组织（WHO）在对胰腺外分泌肿瘤分类时，对此类病灶采用了胰腺导管内乳头状肿瘤（IPMT）这一概念。2000年，WHO又将其更名为IPMN，并沿用至今。根据胰管系统受累部位，WHO又将IPMN分为2类：主胰管型（main duct，MD）和分支型（brunch duct，BD）。MD-IPMN以主胰管受累为特征，通常位于胰腺近端，但能够沿胰管蔓延，甚至累及整个主胰管，有时也合并侧支病变（combined IPMN），主胰管扩张直径≥1cm，或主胰管和侧支囊性扩张。BD-IPMN起自胰管系统的侧支，表现为与主胰管相交通的病灶主胰管不扩张，最多见于胰腺钩突，有的也出现在胰头、胰颈或胰腺远端。为了判定MD-IPMN和combined IPMN的关系，Crippa等［1］将389例IPMN按MD-IPMN、combined IPMN和BD-IPMN分成3类进行比较，发现相对于BD-IPMN，MD-IPMN和combined IPMN具有相似的临床病理特征、流行病学特点、恶性倾向和恶性肿瘤比例等特征，从而推断combined IPMN是属于MD-IPMN的一个亚群，可等同看待。

2 流行病学

IPMN通常发生于老年人，发病年龄高于胰腺黏液性囊性肿瘤和实性囊腺瘤［2］。该病确诊时的中位年龄65～70岁，并且在大多数报道中，MD-IPMN和BD-IPMNs没有年龄差异［3］。在Salvia等［4］对240例经组织学证实的IPMN进行分析和比较，发现MD-IPMN中男性多见（55.5％），而BD-IPMN中女性多见（57.0％），存在性别差异。近年报道显示，IPMN患者发生胰腺外器官肿瘤的风险较正常人群高，常见的肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌及前列腺癌［5］。

3 病理学

胰腺IPMN包括胰腺导管系统内乳头状生长的各种肿瘤，并有恶性转化的可能。在组织学上，IPMN的概念涵盖了从黏液性上皮化生到侵袭性腺癌的一系列细胞异型性。WHO2000年根据胰腺导管上皮异型性程度，将IPMN分为4种病理类型：腺瘤、交界性癌、原位癌和浸润性癌。根据显微形态学和抗粘蛋白-1、抗粘蛋白-2和抗粘蛋白-5抗体的免疫组织化学反应，IPMN在形态学上分为4种类型：胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型［6］。对于形态学分型与IPMN侵袭性的关系，近年来也有文献描述。Ban等［7］对80例胃型IPMN和30例肠型IPMN进行了分析，发现胃型IPMN绝大多数为分BD-IPMN（98％），并且恶性程度低，仅有8％为高级别组织异型性或浸润性癌；肠型IPMN多发生于MD-IPMN（73％），并且80％为恶性，但多为微小浸润。相对于其他类型IPMN，很少发生血管、淋巴结和浆膜的侵犯，预后较好。Furukawa等［8］在一项多中心回顾性研究中，对连续手术切除的283例IPMN进行分析，发现除上述特征以外，肠型IPMN多发展为非浸润性黏液癌或浸润性胶样癌；胰胆管型IPMN多见于老年女性，组织异型性高，以浸润性管状腺癌为典型；嗜酸细胞型则多见于年轻人，恶性程度高并多伴有微小浸润。

4 分子生物学研究

IPMN作为胰腺囊性疾病的主要一类疾病，其发病机制及组织演变过程还没有完全明了。囊肿内液体的细胞因子可鉴别低风险和高风险IPMN，比如IL-8，在高级别细胞异型比低级别细胞异型的IPMN明显增高。有研究发现［9］，IPMN中Foxp3/CD25/CD4细胞增多提示预后较差，这和进展期胰腺癌外周血Foxp3/CD25/CD4T细胞增多类似。传统的肿瘤标志物，如CEA、CA-199、Span-1和DUPAN-2水平，与IPMN的生物特性关系不大。Nakata等［10］通过免疫组化和实时逆转录多聚酶链反应，在125例IPMN标本中检测Regenerating islet-derived family，member 4（REG4）的表达，发现34％阳性，并且大都来自肠型IPMN，提示REG4与IPMN转化为肠型侵袭性癌有关。后来该作者又对105例IPMN标本进行S100检测，发现在正常胰管上皮没有S100P表达，而在IPMN细胞核和细胞质均有明显染色，并且在侵袭性IPMN中表达最明显，提示S100P抗体可以作为检测所有类型IPMN的标志物［11］。

Fritz等［12］检测142例IPMN血清CEA和CA19-9水平，发现二者水平升高与BD-IPMN和MD-IPMN的侵袭性均呈显著相关性，尤其是CA19-9临界值为37u/mL时，其特异性为85.9％，准确性为81.7％，有助于良性和恶性IPMN的鉴别诊断。

近年来通过ERCP或内镜超声引导下穿刺获取胰液，对胰液中生物学指标进行分析，获得较多发现。比如IL-1β水平升高，有助于发现有高风险恶变的IPMN；囊液中TGF-α水平高于95pg/mL时，可以把IPMN与胰腺其他囊性疾病和胰腺导管腺癌相鉴别；囊液中CEA水平大于192ng/mL时，有助于确认IPMN和黏液性囊腺瘤在内的胰腺黏液性囊肿。并且囊液中CEA水平还可以鉴别浆液性囊腺瘤和IPMN，也可以作为IPMN恶性转化的预测因素［13］。

5 诊断和治疗

对于IPMN的诊断，影像学方法起着重要作用，包括超声、CT、磁共振胆胰管造影（megnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、逆行性胆胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）等。EUS引导下细针穿刺活检细胞学检查、囊液肿瘤标志物测定及分子学分析，也已广泛应用。诊断应该包括IPMN与其他胰腺囊性疾病鉴别、区分MD-IPMN或BD-IPMN、确定IPMN的良恶性质，以及对恶性IPMN进行术前分期等。近年来18F-脱氧葡萄糖正电子发射成像（F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）在鉴别胰腺囊性疾病性质方面起着重要作用，其诊断恶性IPMN的特异性和敏感性均达到94％，而CT则分别为65％和88％。而且对于CT不能发现的IPMN原位癌，FDG-PET可以显示其恶性表现［14］。

虽然近年来对胰腺IPMN的检查和确诊率越来越高，但在其治疗方面还存在争议［15］。主要焦点在于判定病灶良恶性质，确定治疗方法，以及如何降低治疗后复发的风险，也就是手术治疗时机、术式及切除范围等。就胰腺MD-IPMN而言，主胰管直径＞10mm、结节、出现症状（糖尿病、腹泻、黄疸和体重减轻等）时，提示其恶性可能。但近年研究发现，没有上述表现时MD-IPMN也有恶性变的可能。同时由于其具有恶性或侵袭性肿瘤的高风险，MD-IPMN中恶性肿瘤比例较高（57％～92％），即便良性疾病，也有恶性变的可能［16］。而且缺乏有效的临床或放射学指标，提示或排除其恶性程度。所以，2005年胰腺IPMN国际共识性指南中建议，对于MD-IPMN，不论大小、有无症状，都应尽早切除。而对于BD-IPMN，手术治疗只是有选择地进行。直径小于3cm、没有结节及无临床症状的，通过CT或MRI监测有无主胰管扩张及大小增长，随诊观察，反之则需要手术切除。近来Tanaka［17］指出，在把肿瘤大小作为提示肿瘤恶性度指标的方面，还没有形成统一意见。但是，当有结节出现时，则高度提示潜在的恶性风险。Fan等［18］对40例接受手术的IPMN进行分析，腹痛、黄疸、MD-IPMN、肿瘤大小、结节及其大小等，在单因素分析中对恶性肿瘤有预示意义，但在多因素分析中仅有结节大小是预示恶性的独立因素。Akita等［19］对38例接受手术切除的IPMN腺瘤和腺癌进行分析，发现导管壁结节是很好地提示恶性肿瘤的指标，并且是确认腺癌的独立显著性因素。因此，IPMN有结节出现时，应该选择手术治疗。

6 预后

与胰腺导管癌相比，IPMN具有侵袭性较低的生物学行为，经常在恶性变之前被发现。即便是导管内乳头状黏液性癌，其淋巴结转移、局部浸润程度等，也比胰腺导管腺癌为低。胰腺IPMN中，侵袭性肿瘤术后3年和5年存活率分别为76％和68％，其中胶样癌5年存活率（87％）高于管状腺癌（55％），而管状腺癌3年存活率（61％）高于胰腺导管腺癌，说明IPMN恶性肿瘤预后优于胰腺癌［20］。

Mayo医学中心报道［21］，侵袭性IPMN预后较差，与导管腺癌类似，5年存活率分别为31％和24％。淋巴结受侵、血管浸润、切缘阳性及术前黄疸，是不良预后的影响因素。有作者总结104例侵袭性胰腺IPMN手术治疗资料，经多因素分析发现，淋巴结阳性率可作为判断侵袭性IPMN预后意义较大的独立性因素，LNR＞0.2时，5年存活率仅为11.1％［22］。另外在一项多中心回顾性研究中，对283例手术切除的IPMN形态类型和预后关系进行分析，结果发现，胃型、肠型、嗜酸细胞型和胰胆管型IPMN术后，5年存活率分别为93.7％、88.6％、83.9％和52.0％［23］。提示形态类型与预后关系密切，并且可以作为IPMN的独立预后因素。

随着对胰腺囊性疾病研究的深入，IPMN也逐渐成为研究热点，并在近年有了很大进展。但对于IPMN的发病机制、自然病程的发展还没有完全明了，对于该病的治疗也有待于更明确的方案作为指南。分子生物学的研究可能会在该病的发病、诊断、预后判定方面有所帮助。

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