齐欣 刘德平

Friedman等［1］在药物潜在致肿瘤风险评估中发现，光敏感性抗高血压药物氢氯噻嗪和硝苯地平与唇癌发生之间存在一定的相关性。

1 研究背景

这项研究包括了1994年8月北加利福尼亚Kaiser Permanente医学照顾计划中的参与人员，约3200000人。入选人群的种族、社会经济地位具有广泛的代表性。唇癌的诊断经过肿瘤注册的确证。

采用病例对照研究。在开始对常用药物进行筛选时，对每例唇癌患者随机匹配了50例性别、年龄以及观察年限均相似但无唇癌者作为对照。相对风险采用比值比(OR)表示。服药时间以医生处方后药房发药记录为准。

主要观察4大类常用降压药物［即利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂(CCB)和β受体阻滞剂］与唇癌的关系，各类代表药物为氢氯噻嗪、氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂、赖诺普利、硝苯地平以及阿替洛尔。研究对象中≥20岁并接受过至少3次处方降压药物的人数如下:氢氯噻嗪353695例;氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂178290例;赖诺普利567620例;硝苯地平141132例;阿替洛尔415638例。因为达到目标血压值可能使用多种药物，而要分析的是单个药物与唇癌风险的关系，所以排除了观察期之前曾使用其他药物的患者。

种族、人类免疫缺陷病毒感染、器官移植以及吸烟为唇癌发生的混杂因素。器官移植后使用抗排异药物、人类免疫缺陷病毒感染增高唇癌发生的可能性，所以研究组和对照组中此类病例全部排除在外。少数族裔中唇癌发生率非常低，因此本调查主要集中在非西班牙裔白人中。

2 研究入选人群及结果

在开始筛选时，共有812例30岁以上的唇癌患者，40434例对照组，1例唇癌患者平均匹配有49.8例对照者。去除器官移植后使用抗排异药物、人类免疫缺陷病毒感染以及西班牙裔白人后，参加研究的有712例唇癌患者和22904例对照者，1例唇癌患者平均匹配有32.2例对照者。不成比例去除的主要原因是与对照组相比，研究组唇癌患者中非白人和西班牙裔白人相对较少。癌症类型主要是鳞癌，男性占大多数(男女比例接近3∶1)。

由于对照组去除人数较多，导致对照组的平均年龄较研究组高2.4岁。研究组目前吸烟人数相对多于对照组，而对照组既往吸烟者和吸烟情况不详者较多。

与未用降压药物相比，至少使用降压药物5年后，氢氯噻嗪的OR为4.22(95%CI 2.82～6.31);氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂的OR为2.82(95%CI 1.74～4.55);赖诺普利的OR为1.42(95%CI 0.95～2.13);硝苯地平的OR为2.50(95%CI 1.29～4.84);阿替洛尔的OR为1.93(95%CI 1.29～2.91)，但在排除了其他降压药物的影响后，阿替洛尔的OR降为0.54(95%CI 0.07～4.08)。

氢氯噻嗪、氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂以及硝苯地平使用时间增加时唇癌的风险也会增高，氢氯噻嗪使用5年以上相对危险增加4成。赖诺普利使用1～5年危险性最高。服用阿替洛尔5年以上发生唇癌的患者共29例，但在排除了其他的降压药物后，仅剩1例。其他28例患者，24例合并使用了氢氯噻嗪，8例合并使用了硝苯地平，19例合并使用了赖诺普利，因此，阿替洛尔的使用与唇癌的关系并不密切。

3 研究的意义及存在的不足

3.1 研究的意义

3.1.1 提示光敏感性降压药物增加唇癌风险 临床常用光敏感性降压药物氢氯噻嗪、氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂以及硝苯地平与唇癌发病危险相关，随使用时间的延长，唇癌发病风险也升高，并且这种升高不能用吸烟来解释。另一种光敏感性降压药物赖诺普利，情况也与此类似。单独使用非光敏感性降压药物阿替洛尔时，唇癌风险并未增加。

根据SEER研究，唇癌在美国的发生率很低，大约0.7/100000/年，并且主要发生于男性患者(4倍于女性)。女性发生率低的原因与女性较少从事户外工作和使用润唇膏以及其他护唇用品有关。在SEER研究中，白人唇癌发生率较黑人高8倍。事实上，SEER研究未计算黑人女性的唇癌发生率，因为在5年的随访期间唇癌发生例数不足16例。过多的阳光照射是唇癌发生的主要危险因素，吸烟同样被认为是危险因素，本研究显示目前吸烟是唇癌发生的危险因素。

因为唇癌发病率很低，所以在很多大型临床研究中并未发现其与光敏感性降压药物之间的关系。例如，抗高血压和降脂预防心肌梗死试验(antihypertensive and lipid lowing to prevent heart attack trial，ALLHAT)共入选33357例高血压患者，平均年龄66.9岁，随访4.9年，其中一半患者西班牙裔白人，并且几乎一半是女性，他们都较白人男性唇癌发病率低。假如33357例患者为65～69岁的白人男性，在随访期间大约只发生7例唇癌，差异不具有统计学意义。

3.1.2 光敏感性降压药物也可能增加皮肤癌的发生 本研究的资料库中没有关于皮肤癌发生情况的资料，因此，无法确立他们的关系。但皮肤癌与唇癌的发生机制类似，有理由相信，光敏感性降压药物也可能增加皮肤癌的发生。

3.1.3 药物的安全性需要长期的临床积累 新药往往很时髦，医生和患者都喜欢尝试，但其长期安全性并不是短时间和较少的患者群就能确定的。降压药物往往需要终身服用，它在减少心血管事件的同时，是否会导致其他严重问题，很多情况下需要长期的观察。

(3)日照引起的空心墩温度应力最大值在截面角隅处出现，其值较大对薄壁空心墩结构存在着安全隐患，在空心墩设计时应采取合理的配筋设计等，有效避免温度应力对墩身结构造成破坏。

3.2 研究存在的不足

3.2.1 未针对最重要的混杂因素日光曝晒进行调整 正如文中所述，研究结果没有针对最重要的混杂因素日光曝晒进行调整，当然，日光曝晒确实难以量化和校正。并不能确定服用氢氯噻嗪等降压药物者患唇癌是因为较没有服用降压药物者或服用阿替洛尔者受到了更多的阳光照射。也许不同患者服用不同药物与唇癌风险之间的关系还存在我们未控制的混杂因素。

3.2.2 研究人群单一 主要为非西班牙裔白人，亚洲人是否亦有相同结论难以确定。并且主要居住在加利福尼亚州，该地区日光照射强烈，而这是唇癌最重要的危险因素。

3.2.3 病例组与对照组的匹配不科学 应该先去除研究组中接受器官移植、使用抗排异药物、人类免疫缺陷病毒感染以及西班牙裔白人等人种(仅保留非西班牙裔白人)后，再对每例唇癌患者随机匹配50例性别、年龄以及观察年限均相似但无唇癌者作为对照。本研究在局限于调查非西班牙裔白人患者的唇癌发生情况时，除外了很大一部分对照人群，导致研究组和对照组平均年龄相差了2.4岁。

临床上降压药物应用普遍，大部分为光敏感性药物。但唇癌罕见，且容易发现和早期治疗，过多考虑降压药物引起唇癌的风险升高是得不偿失的。虽然如此，医生在处方光敏感性药物时仍需考虑患者是否有较高的唇癌风险，比如皮肤颜色较浅，长时间的户外日光照射等，并应同患者讨论有关口唇防护的问题，比如带宽边草帽以及使用口唇防晒霜等。中国人群种族、生活环境等与文中所研究人群均有较大的差异，不能将结论推而广之。不能仅凭一个观察性研究就能完全确认降压药物和唇癌风险之间的关系。关于光敏感性降压药物和唇癌发病风险之间的关系还需要进一步的研究。

附录

药物的光敏感应是指用药后机体暴露于阳光中，皮肤对光线产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应。国外已把光敏感反应测试列入药物毒性试验的一部分，一些药物(如司帕沙星)已被某些国家限制使用甚至退出市场。

光毒性反应系指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤。光毒性反应是一种非免疫性反应。可发生于任何人，与自身免疫系统没有关系。任何个体只要存在某种光敏物，再经过适当波长［紫外光(UVA或UVB)］和时间的光照后即可发生反应。皮肤暴露部位呈日晒斑或日光性皮炎症状:刺痛感、红斑、水肿甚至水疱、大疱，继之脱屑、色素沉着，甚至可发展到非照射部位。发病急，病程短，消退快，病变主要在表皮。光毒性反应的强度与光敏感药物浓度和光照射时间、强度有关。除去光敏物及避光后，反应消退较快。此是由于光敏物到皮肤后，因光动力作用而发生能量传递，产生光化学反应所致。

光变应性反应是一种迟发性变态反应，由淋巴细胞介导，少数人发生的皮肤病，一般由UVA引起，发生机制可能为UVA与药物作用产生稳定的光化产物，类似于半抗原，与载体蛋白结合，形成完全抗原，产生免疫反应;另外药物吸收光能后，提升到不稳定的激活状态的光化中间产物，当重新转化到基态时释放出能量，促进与载体蛋白结合形成完全抗原。此皮炎病情反复发作，病变部位主要在真皮，发病时间则相对较长，且有一定的潜伏期。

能引发光变应性反应的药物较少，有交叉反应。小剂量光敏感药物和微弱阳光照射就可能发生反应。反应发生除与药物有关外，还和遗传、过敏体质有关。光变应性皮炎除发生于曝光部位外，还可以迁延到未被照射部位。临床症状为丘水疱疹，湿疹可伴渗出，慢性损害可以使皮肤肥厚或苔藓化，可能发展成慢性持久性光敏感性反应。

可至光敏反应的药物包括喹诺酮类、磺胺类、四环素类、磺酰脲类、利尿药、吩噻嗪类、非甾体抗炎药、口服避孕药及局部用药等。可致光毒反应的药物有胺碘酮、喹诺酮类及四环素类。而噻嗪类和苯佐卡因常可引起光变态反应。

［1］Friedman GD，Asgari MM，Warton EM，et al.Antihypertensive drugs and lip cancer in non-Hispanic whites.Arch Intern Med，2012，172:1246-1251.