文|王震元

超级细菌:滥用抗生素之祸

文|王震元

一种源于南亚，名为NDM-1的超级细菌在全球多地蔓延，并出现感染者死亡案例。消息一经报道，立即引起人们强烈关注。超级细菌究竟会不会大肆传播，又有什么药可以抵抗超级细菌？全球科学家对此进行了探寻……

2010年8月11日，就在世界卫生组织宣布甲型H1N1流感疫情已进入尾声之后没几天，著名的英国《柳叶刀》杂志又披露了一种“超级细菌NDM-1”正在流行并造成严重后果的坏消息。在短短几个月之内，这种细菌已经从印度、巴基斯坦等东南亚地区流窜到英国、法国、美国、加拿大、日本等10余个国家。当年10月4日，我国台湾发现1例病人。此后不久的10月26日，宁夏和福建又分别在两名新生儿及一名老年患者体内检出NDM-1。与此同时，印度新德里的饮用水也受到了NDM-1细菌的污染。据估计，截至2010年10月，全球约有50万人已携带NDM-1细菌。

NDM-1细菌引起公众的恐慌，不但是由于这种超级细菌在全球范围内的迅速传播，更因为几乎所有抗生素都对它无效，受到感染后往往“无药可治”。那么，这种现象又是怎样产生的呢？“冰冻三尺，非一日之寒”，说来就话长了……

弗莱明“道高一尺” 耐药菌“魔高一丈”

1943年，弗莱明、弗洛里和钱恩三位科学家研制的青霉素，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿败血症患者的生命。二战期间，英国首相丘吉尔由于感冒引起了肺部感染，就是因为幸运地注射了青霉素才转危为安。以青霉素为起点，科学家们又陆续发明了链霉素、氯霉素、金霉素、红霉素、灰黄霉素、螺旋霉素……由此衍生出了统称抗生素的“大家族”。

据统计，由于抗生素的广泛应用，人类的平均寿命增加了大约10年。所以科学界一致认为：抗生素对于现代医学起到了革命性作用。抗菌疗法的“黄金时代”就是从大规模生产青霉素开始的。

青霉素的杀菌原理，直到20世纪60年代才被阐明。原来在青霉素化学结构中，有一个β内酰胺环，这个基团好像古代兵器中的“矛”那样可以“刺杀”细菌。这是因为细菌细胞质外层有一层很薄的质膜，就像古代士兵用的“盾”。而β内酰胺环能专门抑制细菌体内制造质膜的酶，使细胞无法制造这种“盾”，从而使细菌的细胞质外溢而死。人体细胞既没有细胞壁，也没有制造质膜的酶，所以青霉素对人类无害。

但是这种“矛”与“盾”之间对立的统一，在一定条件下会向相反方向转化，这是普遍存在于自然界的辩证法。青霉素用久了，细菌就会产生水解酶——“矛”，把青霉素的β内酰胺环——“盾”破坏掉。这就是细菌的耐药性。当然，科学家也有相对应的青霉素“半合成”办法，即在青霉素化学结构中引入几个新“基团”，使细菌水解酶失效。从现代分子生物学的角度看，细菌的耐药性是在它的“耐药基因”指导下产生的。进一步研究表明，自然界，例如产生抗生素的真菌、放线菌，其抗生素合成基因簇中本来就存在大量的“耐药基因”。当人体经常接触某种抗生素后，就对致病菌构成一种“刺激”，从而“诱导”病菌中处于抑制状态的耐药基因“活化”，合成一种使抗生素失去活性的酶，或改变它自身的代谢途径，以“绕过”抗生素的作用部位，从而产生耐药性。还有一种情况是“突变”，即某些菌株由于偶然的变化产生了耐药基因，并被保留下来。一般情况下这种“突变”不易被察觉，只有当敏感细菌被抗生素杀灭后，耐药菌才会大量繁殖。

无论是“诱导”还是“突变”，都表明耐药菌与抗生素之间进行的是一场长期反

复的、你死我活的“物竞天择，适者生存”的斗争。由于抗生素更新换代的速度远远落后于耐药菌产生的速度，因而对人类健康产生了严重危害。例如，

仅1992年美国就有1.33万名患者死于抗生素耐药性细菌感染。

游子魂断比利时 “质粒”充当“帮凶”

2008年1月9日，一位59岁的印度籍瑞典病人从新德里回瑞典后，医生在他的尿液中分离到一株肺炎克霉伯菌。由于这株细菌不但对多种抗生素具有耐药性，而且分子生物学性质也与过去的耐药菌不同，因而引起了英国医学专家吉莫西·沃尔什教授的高度警觉。实际上这就是人类发现的第一例超级细菌NDM-1。但是，不知是印度医疗广告深入人心，还是“廉价”的巨大诱惑，那些打定主意去“医疗旅游圣地”的人群，还是有增无减。2010年6月，一名比利时男子在巴基斯坦旅游时遭遇车祸腿部受伤，在当地治疗回国后发现感染了这种超级细菌。尽管医生们使用了多种药力强大的抗生素，但仍未能挽回患者的生命。面对电视镜头中医生们的无奈和悲伤，公众这才引起了高度的关注。沃尔什后来在论文中把这种超级细菌正式命名为：新德里金属-β-内酰胺酶-1，简称NDM-1。准确地说，NDM-1本身并不是细菌，而是存在于细菌中的一种基因，也可认为是一种酶，可以使细菌产生耐药性。

如果作进一步分析，就可发现NDM-1具有几个主要特征：首先，它具有“泛耐药性”而非“强致病性”。所谓“超级细菌”这一通俗说法由来已久。它是指临床上出现的对数种抗生素具有“多重耐药性”的一些病菌。例如用半合成青霉素（即甲氧西林）杀死耐药的金黄色葡萄球菌后，仅仅隔了2年，就出现了耐甲氧西林的超级细菌（这就是大名鼎鼎的MRSA），但尚有碳青霉烯抗生素可以对付。而NDM-1对绝大多数抗生素都不敏感，包括它的酶能把碳青霉烯抗生素分解掉，这就是“泛耐药性”。但是，“耐药性”与“致病力”是两个不同的概念。NDM-1本身尽管并没有致病能力，但某种病菌如果携带了这一基因，却等于“解除”了绝大多数抗生素的“武装”，就可长驱直入人体内为非作歹，引发可怕的炎症，导致病人出现高烧、痉挛、昏迷不醒的症状直至死亡。

其次，它的传播形式是“感染”而非“传染”。在细菌的细胞内，存在一种叫作“质粒”的DNA分子。研究结果表明，NDM-1基因就位于一种140KB（KB是DNA分子双链的长度单位，表示链上有1000对“碱基”）的质粒上。质粒的特点是可以从一种细菌的细胞进入另一种细菌的细胞。如果说，置那位比利时旅客于死地的“凶手”，是带有NDM-1基因的超级细菌的话，那么，形成这种“基因水平转移”的质粒无疑就是“帮凶”了。一般来说，NDM-1在临床上引发的多为感染疾病，易感人群多为免疫力低下的住院病人，或为接受手术治疗的患者。院内感染和跨国医疗旅游是NDM-1传播的主要途径。当然，携带有NDM-1的患者排泄物污染环境的影响也不能忽视。但是，这与甲型HIN1流感作为传染病，既可以由动物传播给人，也能够在人与人之间传播，空气、飞沫都是其传播的媒介的特征有着本质的区别。

最后，它的源头是抗生素的滥用而非新德里糟糕的医疗环境。实事求是地说，从NDM-1产生耐药性的机理层面分析，源头应该是发展中国家普遍滥用抗生素。无论是印度、巴基斯坦还是马来西亚，这些最早发现NDM-1感染病例的国家，卫生条件都较差，医疗设施也不足。大量低收入人群，有病往往想当然地去药店买一些价格低廉的抗生素治疗。即使上了医院，医患双方又都对抗生素存在依赖心理，医生为了保证疗效，经常不自觉地增加药物剂量，或直接使用二线、三线药物治疗普通感染。我国的情况也不容乐观。英国《柳叶刀》杂志2008年曾撰文披露，我国医院内引发感染的致病菌中40%为抗生素耐药菌，耐药菌的增长率达26%，居世界首位。这在很大程度上与抗生素使用不当有关。据报道，我国75%的季节性流感，都与误用抗生素治疗有关。如果拿抗生素用量占全部药品总用量做比较，欧美发达国家为10%。而在我国即使是控制较严的“三甲”医院也占30%，民营、基层医院更高达50%以上。此外，畜牧业、渔业中也广泛地将阿莫西林、红霉素等抗生素用于动物疾病预防。这种临床药物对非临床环境的“污染”，无疑成了催生耐药菌的“温床”。

“亡羊补牢”可控防 研发新药征途长

我国医学中有一句名言：“圣人治未病。”特别是由于超级细菌NDM-1具有“易防难治”的特点，因而更应该以预防为主。“解铃还须系铃人”——合理用药就成了当务之急。首先，应该尽量减少广谱抗生素的使用，并缩短它的疗程。今年国家卫生部出台“新政”：抗生素使用总量减少50%，一些限制使用和特殊使用的药物，更明确规定主治医师以上职称者才有处方权。其次，所有医院，特别是收治NDM-1感染者的医院，从病人、访客到医务人员都要勤洗手，以防止耐药菌的传播。此外，在疫情传播期间，医院的设备、为患者提供的各种设施以及整体环境，都应该按时认真消毒。加拿大一位公共卫生专家还呼吁，那些曾在印度的医院中接受过治疗，特别是手术的外国患者，返回本国后必须立即去医院进行筛查。如果确认感染了NDM-1，应再对感染者的密切接触者进一步筛查。这无疑是确认感染人群的快捷方法。

超级细菌NDM-1主要通过接触传播，感染发病的主要是免疫力低下者，对普通人群并没有很大危险，只需要注意个人卫生，尤其要正确洗手，加强锻炼，合理休息，提高机体的免疫力就可以了。但如果去医院探视患者，就应该接受相关医务人员的指导，做好消毒、隔离工作，避免受到感染。

当然，正如那位沃尔什教授所言：“从治疗角度看，我们迫切需要直接针对NDM-1的新的抗生素。”但要付诸实践，却困难重重。这是由于一种新药的问世，往往历时十余年，耗资过亿元，而上市后仅隔数年，又会产生相应的耐药性。特别是目前抗生素市场的低利润，更使企业家们裹足不前。据统计，在世界上前十五强的制药公司中，目前只有葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华和阿斯利康五家还在致力于抗生素的研究。于是科学家们决定改变思路，例如，研究人员最近在蟑螂和蝗虫的脑内，都发现了9种可以杀死金黄色葡萄球菌等多种致病菌的蛋白质成分。但要把这些“天敌”转化成具有临床价值的制服超级细菌NDM-1的良药，征途仍旧是漫长、曲折、艰辛的……