吴 丹(综述)，黄美蓉(审校)

(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，上海200127)

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要发生于儿童的非特异性全身性血管炎疾病。本病至今病因未明，发病机制尚不明确，主要临床特征为发热、双侧球结膜充血、口腔黏膜炎症、颈部淋巴结肿大、皮疹、手足硬肿、红细胞沉降率增快、C反应蛋白增高、血小板增高等，可累及心血管系统，特别是冠状动脉，严重者可危及生命。目前在一些较发达国家和地区，川崎病已超过风湿热成为儿童后天性心脏病的最常见病因［1］。1998～2002年上海市川崎病调查研究协作组对上海地区的调查结果显示，川崎病引起心血管损害的发生率为25.4%，以冠状动脉扩张最为常见(68%)，其次为冠状动脉瘤(10%)［2］。未经治疗的川崎病患儿中可有15%～25%形成冠状动脉瘤，严重者可导致缺血性心脏病、心肌梗死及猝死，因此近年来对并发冠状动脉损害的川崎病相当重视，在此对川崎病冠状动脉损害的诊断及治疗的最新进展予以综述。

1 川崎病合并冠状动脉病变的高危因素

川崎病由于病因尚未明确，一些临床症状及实验室指标作为川崎病冠状动脉损害的危险因素应引起重视。目前比较公认的是2006年Kobayashi等［3］提出的川崎病并发冠状动脉损害的高危评分指标:①血钠≤133 mmol/L(2分);②天冬氨酸氨基转移酶≥100 U/L(2分);③血中性粒细胞分类≥80%(2分);④静脉内免疫球蛋白开始治疗时间在病程的第4天(2分);⑤C反应蛋白≥100 mg/L(1分);⑥血小板计数≤300×109/L(1分);⑦年龄≤1岁(1分)。该指标总评分为11分，若综合评分在7分以上，则可视为川崎病并发冠状动脉损害的高危人群，需要密切随访有无冠状动脉损害。另有研究显示，低血钾是形成巨大冠状动脉瘤(＞8 mm)的独立危险因子［4］。由于晚期川崎病不仅会侵害冠状动脉，还可累及外周循环系统，一些检查如炎性因子、血脂和外周动脉舒张功能或管壁硬度的异常［5］，也能起到提示作用。Mitani等［6］对川崎病患儿的炎性因子超敏C反应蛋白、血清淀粉蛋白A和白细胞介素6等的研究提示，炎症很可能是川崎病晚期冠状动脉异常的一个方面。近来随着分子技术的发展，人们也开始试着定位基因。有多项研究显示［7，8］，基质金属蛋白酶3基因的5A多态性与川崎病合并冠状动脉损害密切相关，该基因携带者的分布频率在冠状动脉瘤患者中明显高于健康对照人群，提示基质金属蛋白酶3基因的5A基因型可作为川崎病合并冠状动脉损害易感性的基因标志之一。

2 冠状动脉损害的诊断标准

川崎病的病理改变主要是异常免疫反应性血管炎，发病初期几乎所有患者行超声心动图检查都能发现冠状动脉的回声增强。但在应用丙种球蛋白治疗后，大部分患儿可无冠状动脉扩张表现，或冠状动脉扩张在病程30 d内消退，称为暂时性冠状动脉扩张;如冠状动脉扩张持续30 d以上，则称为川崎病后遗症。日本卫生部于1984年制订冠状动脉异常的诊断标准:5岁以下患儿管腔内径＞3 mm;5岁以上患儿管腔内径＞4 mm;病变部位血管管腔内径≥邻近血管管腔内径1.5倍或者管腔不规则明显异常者。当冠状动脉呈瘤样扩张时即判断为冠状动脉瘤，美国心脏病协会制订的冠状动脉瘤分类:小冠状动脉瘤内径≤5 mm;中冠状动脉瘤内径 ＞5 mm、≤8 mm;巨大冠状动脉瘤内径＞8 mm或＞4倍冠状动脉管腔直径。因儿童的冠状动脉内径随体表面积增大而增大，且此标准并未与具体冠状动脉部位相结合，因此可能造成部分轻度冠状动脉扩张的漏诊。美国心脏病协会建议采用Zorzi等［9］建立的方法，即将同一体表面积冠状动脉测值超过均数的标准差定为Z值，超过一个标准差Z值为1，任何年龄的Z值≥2.5定为动脉扩张［10］。这种按照体表面积矫正后的冠状动脉值提供了一种更准确判断冠状动脉异常的方法，正在逐渐被采用。

3 冠状动脉损害的检查方法

3.1 无创检查方法

3.1.1 心电图 心电图在诊断冠状动脉损害上并无明显特异性，对于单纯近段的冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成，无血栓堵闭并不影响冠状动脉血流量的，心电图可无异常;只有当冠状动脉远段小血管狭窄、血栓形成或闭塞导致心肌缺血，心电图才可能表现为异常。主要为ST-T改变、低电压、Q-T间期延长、P-R间期延长等反映心肌的病变，特别是如有室上速、房颤、完全性房室传导阻滞等往往提示冠状动脉有病变。由于冠状动脉远段病变者往往都伴有近段病变，因此超声心动图检查发现近段冠状动脉损害者，如出现心电图异常，强烈提示并发远段病变。忻悦等［11］对72例川崎病患儿行超声心动图及心电图检查，对比发现有心电图异常者冠状动脉近段病变检出率很高(84.8%)，且冠状动脉损害组心电图异常率显著高于无冠状动脉损害组。因此，心电图异常可间接反映冠状动脉损害。需要注意的是，川崎病并发心肌炎也可导致心电图异常，在具体分析时应考虑到这一影响因素。

3.1.2 超声心动图 随着近年来超声图像分辨率的提高、检查技术经验的累积，超声心动图目前仍是作为评估川崎病患儿冠状动脉损害的基本方法。其在诊断川崎病冠状动脉损害中，具有无创、安全、简便、可重复检查等优点，且检出率较高。Hiraishi等［12］对60例川崎病患儿进行超声心动图检查，每例患儿的冠状动脉分为左冠状动脉主干及分叉处，前降支近段至中段，前降支中段至远段和回旋支近段至中段，右冠状动脉近段、中段和远段7个段，以选择性冠状动脉造影为金标准，其诊断冠状动脉瘤的敏感度和特异度分别为95%和99%，诊断冠状动脉狭窄的敏感度和特异度分别为85%和98%。川崎病的病理改变主要是异常免疫反应性血管炎，其病理过程可大致分为4期:①初期，发病1～2周，主要是微血管、小血管炎及中大动脉内外膜和周围血管炎;②急性期，发病2～4周，小血管炎减轻，以中动脉为主，特别是冠状动脉炎易发生冠状动脉瘤和血栓形成;③ 肉芽期，病程4～7周，中动脉发生肉芽肿及血栓，冠状动脉分支可全部或部分阻塞;④末期，7周以后，中动脉内膜增厚、钙化狭窄、血栓闭塞，遗留缺血性心脏病。因此，在实时动态的监测川崎病患儿冠状动脉损害的病程演变及转归方面超声心动图亦有着重要意义。冠状动脉分支处更易形成动脉瘤及粥样斑块，冠状动脉分支处切应力的减少可能是形成动脉瘤的机械机制［13］。超声心动图在此有其局限性，显示冠状动脉分支远段病变时较为困难，冠状动脉左右主支及前降支近段有95%在超声上可以被发现，右支、左前降支、回旋支及后降支的远段仅有70%～80%可查见。对于冠状动脉远段的冠状动脉瘤，其敏感性较低，可以建议选用计算机断层扫描、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及冠状动脉造影等方法。

近年来随着超声技术不断提高，对于检测和评估冠状动脉损害能力也逐渐增强，如彩色多普勒冠状动脉血流检测可改善超声心动图对冠状动脉狭窄的检测能力;血管内超声则能准确提供血管内壁的形态资料，对指导手术或介入治疗有着重要意义;负荷超声心动图更是可以帮助了解心脏对于环境变化的反应，而不只是单纯的基础功能状态，对评价远期心肌工作能力及有无缺血表现有重要的临床意义。儿童由于年龄较小，配合性差，故多采用药物负荷试验，常用的心肌负荷药物有三磷酸腺苷、多巴酚丁胺等。正性肌力药物多巴酚丁胺剂量为每5分钟增加5～10 μg/(kg·min)，最大剂量 30 ～ 40 μg/(kg·min)。对比用药前后的超声心动图，可以直接评价左心室的收缩功能、瓣膜功能，发现节段性室壁运动异常，明确冠状动脉支配区有无已缺血损害的心肌。

3.1.3 多层螺旋CT(multislice spiral computed tomography，MSCT)冠状动脉成像 新型MSCT技术的出现使无创观察冠状动脉全貌成为可能，并因其无创性和重复性好，对川崎病后并发冠状动脉损害的评估有重要作用。在Kanamaru等［14］研究中，对16例13～25岁的川崎病患者行多层螺旋CT检查，以冠状动脉造影作为金标准，其诊断冠状动脉瘤、冠状动脉严重狭窄及梗阻的敏感度分别为100.0%、87.5%;严重的冠状动脉钙化及心脏运动的伪影造成7处假阳性结果，使其诊断冠状动脉狭窄及梗阻的特异度为92.5%。另外，多名国外学者［15］对川崎病患儿进行MSCT与冠状动脉造影比较性研究中的结果也均显示MSCT在检测川崎病冠状动脉狭窄和血栓等病变方面与冠状动脉造影有很好的一致性。与传统冠状动脉造影相比，MSCT具有以下优势:①无创性;②扫描时间短(仅4～6 s)，扫描噪声低，镇静要求低;③放射损伤小;④价格相对较低。但MSCT也有一定的局限性，比如易受心率和呼吸运动的影响而造成伪影，也受对比剂的注射速度和剂量等多方面因素的影响，使其在小儿的临床应用上受到一定限制。但是，不可否认的是多层螺旋CT在将来可作为川崎病并发冠状动脉损害的评估方法，特别是在血管内壁损害的诊断上值得关注。

3.1.4 MRI 随着MRI硬件和软件的发展，近年来MRI已经越来越广泛地应用于儿童心脏病的形态与功能诊断。对于川崎病患儿，MRI可很好地显示心外大血管解剖结构，特别是冠状动脉瘤方面。美国Greil等［16］的研究显示，6例川崎病合并冠脉动脉瘤患儿分别行MRI及冠状动脉造影检查，以后者为金标准，MRI诊断冠脉动脉瘤符合率为100%，冠脉动脉瘤的最大内直径、长度，动脉瘤与冠状动脉开口距离的测量值二者均无显著差异，其中1例左前降支近段合并右冠状动脉远段闭塞、2例左前降支狭窄用MRI和冠状动脉造影两种方法均作出了诊断，且两种方法均未发现其他冠状动脉损害。因此可以说MRI是一种可靠的诊断冠状动脉瘤及冠状动脉扩张的方法。Danias等［17］认为MRI相较冠状动脉造影存在以下优势:①无创伤性，无射线损伤;②周围组织对比度足够时无需造影剂;③高分辨率的深部组织成像能力;④患者的体位及扫描平面不受限制;⑤对血栓斑块有高识别能力。但MRI也存在一些不足之处:检查价格较贵，时间较长，声音较响;装有心脏起搏器者不能做MRI;小儿心率和呼吸频率快，心脏和呼吸运动的影响较大;对钙化病灶不敏感，直径＜2 mm的冠状动脉受分辨率限制亦无法清晰显影，对冠状动脉末梢血管的成像有一定的局限性。

3.2 有创检查方法 冠状动脉造影可明确显示冠状动脉扩张及狭窄的位置、形状数目及病变程度，较超声检查更全面、客观、准确，是目前公认的评价川崎病患儿冠状动脉损害的“金标准”。但冠状动脉造影检查费用较高，需使用造影剂，并且属于创伤性检查，有一定的危险性(病死率为0.15%，并发症发生率为1.5%)［18］，因此需掌握其适应证。川崎病患儿冠脉造影适应证为:①超声发现冠脉异常;②急性期发热持续不退2周以上;③急性期发生心力衰竭;④急性期发生心脏停搏;⑤人血丙种球蛋白初治无效。禁忌证为:①严重心律失常;②发热或患感染性疾病;③严重肝肾功能不全;④敏感体质者应慎重。以上适应证及禁忌证值得参考，但更具体规范的指征还有待更多样本来总结。

4 冠状动脉瘤的自然转归

部分急性期发生的冠状动脉瘤在恢复期或其后可逐渐消退。Kato等［19］随访146例急性期并发冠状动脉瘤者，1～2年后复查发现74例(50.7%)患者冠状动脉瘤已完全消退，72例(49.3%)患者仍存在冠状动脉瘤。继续随访10～21年，其中28例(19.2%)患者最终发生冠状动脉狭窄，11例(7.5%)患者发生心肌梗死并导致5例死亡。冠状动脉瘤的消退与其最初形成时的大小有很大程度的关系，越是小的冠状动脉瘤越有可能自然消退。Mueller等［20］随访川崎病并发冠状动脉瘤者0.5～24.8年后，发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张直径≤5 mm者经药物治疗后冠状动脉直径都恢复至正常指标;动脉瘤直径＞5 mm者有93%经药物治疗不能完全恢复甚至扩大，其中有26.6%的患者发展为严重冠状动脉狭窄需行手术治疗。值得注意的是，尽管冠状动脉瘤消退后冠状动脉管腔直径可恢复正常，行血管内超声却发现消退的冠状动脉瘤处有显著对称或不对称性肌内膜增厚，对药物的反应性也下降，表明有血管内皮功能异常［21，22］。因此并发冠状动脉瘤的患者需长期随访，注意有无心肌缺血表现，特别是直径＞5 mm的冠状动脉瘤可作为发生冠状动脉狭窄导致心肌缺血的高危因素，需密切随访，必要时行手术治疗。

5 冠状动脉损害的手术治疗

一旦患儿冠状动脉病变狭窄严重，有心肌缺血表现，手术治疗仍是目前主要的治疗方法。主要手术方法为外科行冠状动脉旁路移植术，移植物主要取自胸廓内动脉或隐静脉，术后动脉移植物畅通率明显高于静脉移植物。Kitamura等［23］随访因川崎病行心脏旁路手术患儿20年发现，使用胸廓内动脉移植后远期畅通率接近95%，且血管壁仍十分光滑，并能很好地随儿童生长发育;另一方面，静脉移植后远期畅通率只有57%，血管壁已出现不规则变化甚至粥样斑块形成。儿童冠状动脉旁路移植术的适应证尚未十分明确，如冠状动脉造影出现以下情况应考虑手术治疗:①左冠状动脉主干严重梗阻;②1支以上主要冠状动脉严重梗阻;③左前降支近段严重梗阻;④侧支血管处于危险状态。近年来，日本还有用介入法行冠状动脉再通术、球囊血管成形术、经皮腔内冠状动脉旋磨术或植入支架等方法，近期效果良好，远期效果尚不明确［24］。日本卫生部发布的关于川崎病患儿冠状动脉损伤介入治疗准则中建议，有缺血性表现但负荷试验显示为可逆性缺血，或无缺血表现但左前降支狭窄＞75%者应考虑行介入治疗;严重左心室衰竭者应优先考虑旁路移植术。对于严重不可逆性心功能不全、冠状动脉多处重度狭窄、搭桥手术失败的患儿国外亦有报道可行心脏移植手术，但有一定风险。

综上所述，川崎病并发的冠状动脉损害并不少见，对成年后缺血性心脏病、心肌梗死的发病都有一定影响，因此对川崎病患儿进行长期的随访很有必要。目前国内是以普通心电图及超声心动图为主要检查手段，如发现冠状动脉异常，行冠状动脉造影仍是诊断的“金标准”。近年一些新型的检测冠状动脉损害方法如MSCT冠状动脉成像、MRI等随着人们对川崎病认识及诊治要求的提高亦有待逐渐开展。当冠状动脉狭窄引起缺血性心脏病时，手术仍是主要的治疗手段，外科治疗或介入治疗的效果有待远期随访进一步研究。

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