隋孟松(综述)，喇端端(审校)

(上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科，上海200232)

子宫腺肌病是指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中，伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生，为育龄妇女的常见病，为子宫内膜异位症的一种常见类型，该病多发生于40岁以上的经产妇，其中大约70%的患者具有明显的临床症状，主要表现为继发性的进行性痛经(40%～50%)、经量明显增多(15%～30%)以及逐渐加剧的进行性痛经［1］。近年来，应用左炔诺孕酮的宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)放置于子宫腺肌病患者宫腔内，进而通过缓慢而稳定地释放低剂量的左炔诺孕酮使异位的内膜病灶萎缩，以显著减少月经量和缓解痛经症状，从而达到治疗子宫腺肌病的目的，取得了较为显著的临床效果。现将LNG-IUS对子宫腺肌病的治疗效果简要综述如下。

1 目前采用的针对子宫腺肌病的综合性治疗

虽然说子宫腺肌病是一种良性疾病，但它表现出的细胞增生及浸润，以及其具有一定的复发性，使其成为难治之症。故治疗应当是综合性的，目前临床上手术治疗仍然是主要治疗措施，除根治性子宫切除手术外目前尚无理想的根治方法。根治性手术会丧失内生殖器，对患者产生心理上的影响，出于医学人文方面的考虑，目前切除内膜异位症病灶的保守性手术治疗为临床上的首要选择。常在保守手术术后加用各种药物治疗以巩固疗效，减少临床复发率及有效缓解症状。目前临床上较为经典的治疗方法为患者术后采用注射促性腺激素释放激素类似物，但其价格相对昂贵，且每次注射需有专业人士指导，同时由于长期治疗会造成各种并发症，甚至症状明显时需反向添加治疗，故无法长期使用(临床使用3～6个月)，在应用上有一定的局限性，疗效受到局限。虽然，口服短效避孕药也被证实具有很好的疗效，但国内患者长期服用接受度低，对避孕药的其他疗效认识较差，影响了长期服药的依从性。虽然其他常用口服药物，如达那唑、孕三烯酮、米非司酮等巩固治疗也被证实具有一定疗效，但以上药物都有不同程度的不良反应(如肝功能损伤，体质量增加，烦躁多汗，骨密度降低，声音低钝，痤疮，绝经等)，从而影响了患者用药的依从性，从另一个角度增加了子宫腺肌病术后的复发概率。

2 LNG-IUS治疗子宫腺肌病的机制

LNG-IUS是一种20世纪90年代在欧洲开始使用的含孕激素T形宫内节育器，最初用于长期避孕，总长度32 mm，支架纵臂上载有总量52 mg的左炔诺孕酮的储蓄库，长度19 mm［1］。将其放入宫腔后可缓慢而稳定地释放低剂量的左炔诺孕酮(20 μg/d)，在5年使用寿命中平均每天释放14 μg，从而使子宫内膜局部药物浓度增高，且仅10%不到的左炔诺孕酮进入血循环［2］，局部高浓度的左炔诺孕酮抑制了细胞增生以及雌激素受体在子宫内膜的表达，同时增加了脂肪酸合成酶在正常或异位子宫内膜组织的表达［3］，使子宫内膜对血液循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥较强的内膜增生拮抗作用，使月经量明显减少甚至出现闭经。临床上月经量的减少，引起的经血种植及生长的可能性减少，从而减少了子宫腺肌病术后的复发。LNG-IUS在子宫腺肌症术后巩固治疗的同时，既可较长时间地应用(5～7年)，又不影响卵巢的功能。同时LNG-IUS释放低剂量的左炔诺孕酮，继而内源性依前列腺醇和血栓素A2的产生也相应减少，并能够调节内膜的雌孕激素受体的表达，从而使得痛经得以明显缓解［4］。但国外也有调查［5］显示，在放置左炔诺酮宫内缓释剂2年以后，可能会在疗效上有一定程度的下降。

3 LNG-IUS与其他治疗方式的对比

首先在疗效方面，经Petta等［6］的研究对比发现在短期(6个月内)放置LNG-IUS与促性腺激素释放激素类似物在缓解子宫内膜异位症引起的痛经方面未见显著性差异。但是相比较于其他药物巩固治疗，LNG-IUS的作用时间优势相当明显，由于其释放左炔诺孕酮的缓慢性及稳定性，可释放左炔诺孕酮长达5年之久，因其局部高浓度的左炔诺孕酮，血循环内含量很低，不良反应相对小，同时，Bahamondes等［7］的研究发现，长期使用也不会对骨密度造成影响，故无需在长期治疗后予以反向添加治疗。且有文献报道［8］在第一次使用过后，仍可反复使用，期间未报道有明显不良反应，且再次使用疗效与首次应用相当［9］。故治疗子宫腺肌病可以是长期有效的，多次使用甚至可以缓解症状长达数十年之久，并且对于那些无生育要求的患者，也可达到长期避孕的效果［10］。LNG-IUS对暂无手术指征的子宫腺肌症有治疗作用，有些临床上患者因其肌腺瘤的大小未达到手术指征，从而引起手术过程困难，但因患者痛经症状及月经量显著增多，长期服用口服避孕药的依从性较差，可建议使用曼月乐环。因此在术前辅助治疗或暂无手术指征的患者治疗过程中，也有广阔的应用前景［11］。

4 左炔诺孕酮治疗过程中常见的不良反应

经 Lockhat等［12］研究表明，放置 LNG-IUS 早期(3～6个月)，出现阴道点滴出血及不规则出血是较为常见的不良反应，但在经过宣教及随访后，出血症状在6个月之内可基本缓解，也不影响生活质量，故无需特殊治疗［13］。其可能原因有以下几个方面:①由于孕激素水平下降，孕激素依赖性前列腺素代谢的关键酶——前列腺素脱氢酶的免疫活性由于孕激素水平的下降而减低，因此可能与孕激素-前列腺素-白细胞浸润等系列变化有关。②由于多种血管因子表达变化影响了子宫内膜血管生成功能，导致内膜血管生成调控及退化参与突破性出血［14］。③与LNG-IUS的机械性压迫引起内膜和血管内皮损伤具有一定相关性。④由于左炔诺孕酮的局部抑制作用强，使子宫壁充血、血管脆性增加，造成反复阴道点滴出血［15］。另外，在节育环放置过程中由于子宫腺肌症患者宫腔内常因病灶压迫呈不规则形，在放置过程中会造成一定的困难，同时早期宫内节育器放置后也常会出现下移甚至脱落的并发症。但在发现后，可以及时早期将节育环上推，对治疗过程以及疗效不会造成显著的影响。另外，有报道称体质量变化与卵巢囊肿也为常见的不良反应。国外文献也有报道［16］，放置 LNG-IUS后，约 28.7%的妇女出现体质量增加，约22.3%出现卵巢囊肿，囊肿多数无伴随症状，在3个月后可自行消失，推测其机制可能为卵泡发育时血循环中左炔诺孕酮水平升高从而抑制卵巢排卵所致的生理性囊肿［17］，对人体无任何影响。

5 结语

LNG-IUS与其他子宫腺肌症保守手术术后辅助治疗相比，其疗效无显著性差异，同时在临床使用上具有独到的优势［18］。可以看到使用LNG-IUS能有效改善子宫腺肌病术后患者的月经量及痛经情况，且相对其他治疗全身不良反应少，易于被患者接受。而且，宫腔内放置LNG-IUS可持续释放左炔诺孕酮达5年，延长了子宫腺肌症治疗的有效期，也可多次放置以延长使用时间，为子宫腺肌症的巩固治疗提供了方便、经济、有效的治疗途径。LNG-IUS是目前为止一种较为理想的子宫腺肌症病灶挖出术后辅助治疗方法，甚至可以直接用于小型子宫肌腺瘤的直接治疗过程。当然，其临床用途并不局限于此，在避孕、治疗月经过多、激素补充治疗中和子宫内膜保护等方面的功效已得到公认，亦可在服用三苯氧胺过程中拮抗内膜增厚［19］。在乳腺癌患者术后长期服药过程中也可起到关键性的保护内膜的作用［1］。相信该治疗方法在临床上的使用也会有更广阔的前景，会越来越为广大患者所接受。

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