张元隆(综述)，康德智，王灯亮(审校)

(福建医科大学附属第一医院神经外科，福州350005)

迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的主要并发症，是导致患者死亡的主要原因。DCI指SAH后初期无脑缺血表现，3 d后出现与某一动脉狭窄或闭塞相一致的神经功能缺损，可发展至脑梗死，导致永久性神经功能缺陷，增加SAH患者的病死率和致残率［1］。DCI有着复杂的病理生理机制，由多种因子共同作用导致脑损伤。

1 DCI的发病机制

1．1 脑血管痉挛 SAH后，血细胞分解产物激活一系列反应，导致脑血管痉挛，后者引起脑血流量下降和局部脑缺血。传统观点认为，DCI主要是由SAH后大、中血管痉挛所致，临床上有些脑血管严重痉挛患者确实发生了脑缺血和脑梗死，然而，随着研究的进一步发展，人们认为脑血管痉挛可能并不是导致DCI的唯一机制。在SAH后约70%的患者行血管造影可以发现脑血管痉挛，但只有20%～40%的患者存在临床脑血管痉挛症状。Frontera等［2］观察发现影像学上的脑血管痉挛和临床表现不相符，有影像学脑血管痉挛的患者不一定会出现脑血管痉挛的症状，不一定意味着预后不良。临床上使用内皮素受体拮抗剂等药物虽然改善了脑血管痉挛状态，但是DCI的病死率和发病率并没有显著改善，这提示可能还有其他机制参与了DCI的发生、发展。

1．2 微血栓形成 尸体解剖研究证实SAH患者血管存在微血栓［3］。SAH后存在血小板激活、聚集和凝血级联反应，微血栓形成和血栓栓塞可能参与DCI的发生。微血栓形成后导致血管阻塞、大脑缺血，从而导致脑损伤。超声检查证实SAH患者血栓发生率较高，并且和DCI的发生相关［4］。同时，有研究表明抗血小板治疗可以降低缺血并发症的发生和改善预后［5］。

1．3 皮层扩散抑制 皮层扩散抑制以波的形式产生，自发源处向周围扩散，其典型特征是:神经元和胶质细胞缓慢传导的除极引起突触活动暂时抑制。细胞大量除极导致离子和神经递质重新分布，细胞外钾离子升高，引发其他除极，使神经元失活，大脑皮质电图学观察到皮质电活动短暂降低［6］。动物实验发现，各种病理条件(如低氧、低血压、微栓子)导致的短暂性局部缺血等都可以诱发皮层扩散抑制［7］。

脑血管痉挛可以降低皮层扩散抑制的阈值，继发于皮层扩散抑制群的血流灌注不足使神经元能量需求与供给失衡，增加恶性病理循环，最终导致脑梗死［8］。在鼠的局灶缺血模型中，组织氧含量增加可以减少环梗死区的除极，改善脑血流量［9］。因此，提高组织的氧含量可以抑制SAH后的皮层扩散抑制，从而改善临床预后。临床上高压氧治疗可能利用这个原理在一定程度上改善患者预后。

1．4 微循环障碍 微循环是指血液与组织细胞间物质交换的循环部分，具有调控血管阻力、维持动脉血压和血流灌注的作用。因此，脑微血管内径以及血管壁的改变可能导致脑血流量下降。在动物模型中发现微血管可以发生血管痉挛，从而导致脑血流量下降，有可能导致脑缺血。

1．5 其他机制 DCI的发病机制比较复杂，可能还有其他(如炎症等)机制的参与。炎症在SAH后的各种严重的并发症中发挥重要作用。缺血模型发现，白细胞聚集在低血流量区域，黏附在缺血的微血管区域可能导致微血管的灌注缺损［10］。损害的细胞及其碎片可以使小胶质细胞移行为巨噬细胞，后者可以产生影响周围细胞的细胞因子，如白细胞介素6。有研究发现脑脊液及细胞外液中的白细胞介素6水平升高可以提示DCI的发生［11］。

在SAH患者，高血压、高血糖，内皮细胞功能障碍，血浆皮质醇激素水平增高与DCI的发生相关，而且激素可能是联系高血糖，内皮细胞功能障碍和DCI的桥梁。近来有学者提出从基因水平上阐述脑缺血发生的相关机制，认为遗传因素也有可能参与DCI的发生［12］。因此，DCI的发病机制有待于进一步研究。

2 DCI的治疗

2．1 循环动力治疗法 改善血流动力学方法主要有3H疗法，3H治疗即诱导高血压、扩充血容量和血液稀释，从而改善脑组织血流动力学，预防或缓解急性SAH后的脑血管痉挛，进而减轻或预防DCI或脑梗死。脑血管痉挛发生后痉挛动脉的血管阻力增加，从Willis环近端主干大动脉到远端穿支小动脉均丧失有效的自动调节功能，通过痉挛动脉的血流减少，脑缺血梗死的风险增加。20世纪60年代发现，使用血浆增容药和血管升压类药物增加收缩压可以改善脑血管功能不全患者的缺血相关症状。但是有回顾性研究指出，有脑血管痉挛的SAH患者，经过高血压和高血容量治疗后，其日常生活及认知功能障碍并没有得到改善［13］。应该注意的是该疗法也有许多不良反应，如肺水肿、稀释性低钠血、充血性心力衰竭、心肌梗死和脑水肿等。因此，其疗效有待于进一步探讨。

2．2 血管内治疗 有严重的血管痉挛和循环动力治疗法难以起效的DCI患者可以考虑血管内治疗，方法有血管内气囊技术和动脉内输注血管扩张剂或者两种方法合用。随着气囊技术的提高，远端的小动脉也能接受血管内治疗。许多病例报道，经腔气囊血管成形术可以明显改善血管痉挛，但是神经功能的改善和梗死的发病率却没有明显改变［14］。血管内气囊技术可能使动脉壁损伤导致动脉夹层分离、血管破裂和血栓形成。动脉内输注的药物有罂粟碱、维拉帕米、尼莫地平、尼卡地平等。在DCI的治疗中，临床研究表明通过动脉内注射尼莫地平可以改善大约75%的患者的症状［15］。对脑血管痉挛机制的进一步研究，可能指导研究出更多的血管内药物以应用于临床，从而改善患者的预后。

2．3 口服尼莫地平 尼莫地平可增加SAH患者的纤维蛋白溶解活性，从而降低DCI的发生率。在鼠类实验中，可以在不改善鼠的血管直径的前提下改善SAH后行为［16］。在动物实验中证实，尼莫地平可以纠正皮层扩散抑制后病理状态下的血流动力学反应，然而在现有治疗剂量的条件下，并不能阻止所有的皮层扩散抑制［17］。

2．4 他汀类药物治疗 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有抑制血小板黏附，抗炎性反应，抑制血管平滑肌细胞增生，减少氧化应激，增强脑血管舒张等功能。常见的药物有辛伐他汀、普伐他汀等。前瞻性随机研究提示患者使用辛伐他汀有较好的预后，可以减少60%～80%的DCI发病率［18］。然而，最近有研究表明在服用他汀类药物前后，DCI的发病率并无明显降低［19］。关于此类药物的荟萃分析提示其作用不具有统计学意义［20］。有回顾性报道指出，在出血前长期预防性使用此药物，可以降低DCI的发生率和改善预后［21］。但是，也有研究指出其并不能减低DCI的发病率［22］。因此，关于此药物的实用功效，仍然需要大规模的临床及实验研究来进一步确定。

2．5 硫酸镁 镁作为非竞争性电压依赖性钙通道拮抗剂，可以减少脑血管痉挛梗死面积发挥神经保护作用:①可以通过阻止钙离子通道介导的平滑肌收缩减轻血管痉挛;②可中和5-羟色胺等各种致痉物质;③阻止活性氧簇的形成，血小板的聚集［23］;④增加心脏的收缩从而增加脑灌注。有研究表明，超过半数的SAH患者有低镁血症，低镁血症与出血的严重性相关，是DCI的前兆［24］。因此，持续的硫酸镁输注可能降低DCI的发病率，同时改善预后。

2．6 其他治疗 尼卡地平是钙通道阻滞剂，具有改善脑缺血、防止血管痉挛、保护脑细胞的作用。在SAH的患者中，使用尼卡地平缓释植入物的患者其脑血管痉挛及DCI的发病率降低［25］。

除了针对脑血管痉挛的治疗外，也可以针对神经元和神经胶质细胞进行治疗。有学者提出通过对神经功能保护的相关研究可能改善SAH患者的预后［26］。有报道称，在鼠的SAH模型中，给予左乙拉西坦(一种针对突出前神经蛋白的抗惊厥药)可以减轻脑血管痉挛和组织损伤，从而改善预后［27］。临床研究发现，依达拉奉可以通过清除自由基从而降低SAH后DCI的发病率和改善预后［28］。实验发现，血小板和白细胞不均衡的增加与DCI的发生有很大联系，提示促炎性反应和促血栓形成涉及DCI的发生，因此，抗血小板和抗炎反应的药物(如非甾体抗炎病和大剂量的阿司匹林)可以考虑运用于临床［29］。蛛网膜下的血量是DCI的一个独立预报因子［30］，因此，及时清除蛛网膜下腔的出血可能降低DCI的发生率和改善预后。

3 结语

DCI的发病机制除文中提及的脑血管痉挛、皮层扩散抑制、微血栓形成、微循环功能障碍外，可能还有其他一些未发现的机制，这有待于今后进一步研究加以阐明。DCI的治疗方法有循环动力治疗、血管内治疗、尼莫地平、他汀类药物、硫酸镁等，应根据具体情况采取不同的治疗方法。同时，可以考虑多种方法联合使用，以改善患者预后。

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