赵 丽 梁晓春

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheralneuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,常导致糖尿病足的发生,是造成糖尿病患者致残、致死的主要原因之一[1]。DPN发病机制复杂,目前认为与神经微循环障碍、氧化应激、代谢异常、神经营养因子缺乏、炎症、免疫机制异常等因素有关,但迄今为止尚无一种学说能够完全揭示 DPN的发生和发展,临床亦缺乏特异性治疗方法及药物。多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)是一类催化聚 ADP核糖化的核酶,广泛存在于除酵母外所有真核细胞中,具有修复 DNA损伤、调控基因转录、促细胞分裂和维持染色质及基因组稳定等生理功能[2]。此外,PARP还被证实参与心血管疾病、炎症、衰老、肿瘤等病生理过程[3]。近期国外实验研究发现,PARP在 DPN的发生发展中同样具有重要作用。

一、PARP在糖尿病周围神经病变中被过度激活

PARP的生物学功能与其作为 DNA损伤的感受器和信号分子有关,PARP中的锌指结构能够识别DNA单链或双链断裂的缺口,并启动 PARP的催化活性。糖尿病的高糖环境可以刺激细胞生成大量活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS),攻击 DNA造成DNA单链或双链断裂,从而激活 PARP。PARP激活后与 DNA缺口形成二聚体,以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为底物裂解成为烟酰胺和 ADP,然后转移ADP至靶蛋白,催化靶蛋白发生聚腺苷二磷酸核糖基化,进而形成多聚 ADP核糖化蛋白。Li[4]首次应用免疫蛋白印迹法分析大鼠坐骨神经中由 PARP催化产生的多聚 ADP核糖化蛋白含量,结果显示由STZ诱导的糖尿病组蛋白含量比正常对照组升高74%。……