袁 涛，段 炼，朱惠娟，潘 慧，金自孟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部重点实验室，北京 100730

·垂体下丘脑疾病的诊治论坛论著·

头颅核磁和肿瘤标志物在儿童颅内生殖细胞瘤诊治的价值

袁 涛，段 炼，朱惠娟，潘 慧，金自孟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部重点实验室，北京 100730

目的评价头颅核磁共振显像(MRI)和脑脊液及血清肿瘤标志物动态改变在儿童颅内生殖细胞瘤诊治的价值。方法总结2009年1月至2010年12月诊治的5例中枢性尿崩症儿童患者(女性3例、男性2例)，全部患者在初诊和随诊时进行头颅MRI增强扫描，并检测垂体前叶激素和脑脊液及血清肿瘤标志物人绒毛膜促性腺激素(hCG)和甲胎蛋白水平。结果3例既往未经过检查和治疗，2例起病时病因未明，就诊于我院时病情加重。起病年龄8岁至12岁1个月，起病至就诊时间1至78个月。全部患者均以多尿、多饮症状起病，除1例以外，其余患者均有生长迟滞，第二性征未发育；1例患者在随访的2年内身高生长速度正常，已进入正常青春期发育，但是在颅内肿瘤显著增大后，5例患者均有垂体前叶功能减退，血浆泌乳素水平升高。3例分别在起病后18、24和78个月出现脑疝。3例起病时头颅MRI均表现为垂体柄增粗，在随访18～22个月表现为下丘脑-垂体区巨大占位，2例在起病后1和78个月首次就诊，MRI示颅内巨大占位；全部患者均有T1加权像垂体后叶高信号的消失。5例患者脑脊液hCG均升高，其中4例血清hCG也相应升高，并且随着肿瘤的增大而升高，放疗后随肿瘤的缩小而下降。只有1例脑脊液和血清甲胎蛋白显著升高。结论诊断为“特发性中枢性尿崩症”的患者必须进行密切的随访来鉴别病因，尤其是合并有垂体前叶激素缺乏时。初诊时MRI表现为正常或单纯垂体柄增粗者，在随访过程中应连续观察头颅MRI增强扫描的变化，以尽早诊断出潜在的下丘脑垂体柄病变。推荐在初诊时评价脑脊液hCG水平，因为hCG升高可能早于MRI阳性表现。

中枢性尿崩症；生殖细胞瘤

儿童和青少年中枢性尿崩症(central diabetes insipidus，CDI)起源于下丘脑视上核和室旁核的神经元变性或破坏。已知的病因包括生殖细胞瘤、颅咽管瘤、Langerhans组织细胞增生症、局部炎症、自身免疫性或血管性疾病、手术或外伤、结节病、转移瘤、中线脑和头颅畸形等[1]。特发性CDI是排除性诊断，随着影像学检测技术敏感性的提高，一些曾经诊断为特发性CDI的患者的病因得到了明确，近几十年特发性CDI的诊断比例明显降低[2]。本研究总结我院就诊的5例以CDI起病的儿童生殖细胞瘤患者病历，头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)显示从垂体柄增粗到巨大占位的进展过程及对治疗的反应，以更好地指导临床工作。

对象和方法

对象选取2009年1月至2010年12月北京协和医院内分泌科就诊的5例CDI儿童患者(女性3例、男性2例)(表1)。3例为既往未经过检查和治疗的患者，2例为起病时在其他医院，就诊于我院时病情有加重的患者。全部患者均无尿崩症的家族史。起病年龄8～12岁，起病后至就诊的时间1～78个月。全部患者均以多尿、多饮症状起病，3例患者分别在起病后18、24和78个月出现脑疝，在我院就诊时均有垂体前叶功能减退。无其他自身免疫性疾病的证据。

方法多尿和多饮均经过禁水加压素试验确诊为CDI。全部患者均检测甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性腺激素、泌乳素和胰岛素样生长因子-1水平，均在就诊及随访时进行MRI平扫和增强扫描，初诊时头颅MRI(除垂体后叶高信号消失以外)只表现为垂体柄增粗者每6个月进行增强扫描。全部患者均检测脑脊液和血清中的肿瘤标志物人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin， hCG)和甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平。

结 果

5例患者起病年龄8～12岁1个月，在起病1～78个月后首次就诊。首次就诊时5例患者均表现为多尿、多饮，经过禁水加压素试验确诊为CDI，去氨加压素治疗后尿量控制在正常范围。首次就诊时因病例2和病例4均在起病3个月内就诊，身高生长未受影响，另外3例身高均位于同性别同龄儿童第3百分位以下(

病例1、3、4起病时头颅MRI均表现为垂体柄增粗，分别在随访至18、18和22个月时表现为下丘脑-垂体区巨大占位；病例2和5在起病后1和78个月首次就诊时头颅MRI即显示下丘脑-垂体区巨大占位(图1)；病例1、3和5甚至出现梗阻性脑积水及脑疝的表现。全部患者均有T1加权像垂体后叶高信号的消失。病例4在我院进行每6个月1次规律的随访，随病程的进展，头颅MRI显示视交叉上方下丘脑区逐渐出现占位性病变(图2)，血清和脑脊液中hCG水平逐渐升高，随着放疗的进行，肿物逐渐缩小，血清和脑脊液中hCG水平逐渐下降(表1)。

A.冠状位；B.矢状位A. coronal view; B. sagittal view

1.垂体测量的最大横径；2.垂体测量的最大高度；3.垂体柄的最粗径1. maximum transverse diameter of pituitary;2.maximum height of pituitary; 3.maximum thickened diameter of pituitary stalkA.发病时垂体柄增粗；B.随访12个月，垂体柄增粗较前明显；C.随访22个月，视交叉以上下丘脑区占位；D.放射治疗10次，较放疗前下丘脑占位缩小；E.全程放疗结束时，下丘脑占位基本消失A.pituitary stalk thickening at the onset of disease; B.twelve months later, the thickening of stalk increased; C.twenty-two months later, hypothalamus tumor above the optic chiasma; D.after 10 sessions of radiotherapy, the tumor size decreased; E.at the end of radiotherapy, the hypothalamus tumor almost disappeared

表 1 肿瘤标志物水平在初诊及随访、治疗中的变化

CSF：脑脊液；β-hCG：人绒毛膜促性腺激素β亚单位；AFP：甲胎蛋白

CSF: cerebrospinal fluid; β-hCG：β subunit of human chorionic gonadotrophin; AFP: alpha-fetoprotein

讨 论

颅内生殖细胞瘤占原发性儿童脑肿瘤的7.8%[2]，MRI显示蝶鞍上和神经垂体的生殖细胞瘤主要位于垂体后叶到漏斗部。78%～100%的患者可以检测到垂体柄部分或完全增粗，而且在生殖细胞瘤很小时可能为唯一的表现[3]。有垂体柄增粗时预测恶性肿瘤的风险增加至15%～17%，而垂体柄正常时发生恶性肿瘤的风险可降至3%[4]。在全部有尿崩症和垂体柄增粗的患者，即使无神经系统和眼科症状的表现，都应该考虑有生殖细胞瘤的可能。在大多数患者，尿崩症通常为首发症状，常伴随垂体前叶功能减退[5]。生殖细胞瘤的病程通常进展较快，发生戏剧性的变化。在Leger等[6]的研究中，发现通常在MRI显示垂体柄增粗后1.3年以内以及诊断尿崩症2.5年以内肿瘤快速的生长。本研究显示5例患者中3例起病时表现为垂体柄增粗者均在2年以内肿瘤快速长大。因此，密切随访观察MRI动态变化在鉴别诊断生殖细胞瘤方面发挥重要作用。随着细致的MRI随访，垂体柄活检因为手术的风险大而比例显著减少。Leger等[6]认为，如果垂体柄增粗范围很局限而且病变小于7 mm，不推荐进行垂体柄活检；在发现尿崩症最初的3年内应该每3～6个月复查头颅MRI并监测血清和脑脊液中肿瘤标志物hCG水平的变化，随访的时间间隔取决于垂体柄病变进展的速度，以避免发展为巨大的肿瘤导致视力和神经系统症状。如果垂体柄增粗已经扩展至双侧垂体柄以外，则建议进行手术活检。在经过3年的随访以后，恶性病变的可能性大大减少，但在随后的2年内，每年还应进行仔细的临床和动态的MRI观察；5年以后，随访间隔可延长至每2～5年随访1次(取决于病变的发育能力和重要性)来明确病因学诊断[6]。hCG和其他肿瘤标志物如AFP在生殖细胞瘤早期诊断中的作用尚未被广泛了解。脑脊液hCG升高者需警惕生殖细胞瘤的存在。本研究病例4在随访的2年内，早在垂体柄增粗时即有脑脊液hCG水平的轻度升高(11.1 mIU/ml)，随着肿瘤的生长，hCG水平显著升高(1965 mIU/ml)，在放射治疗后肿瘤基本消失，脑脊液hCG降至8 mIU/ml。因此，脑脊液hCG在该患者还可以作为随访肿瘤复发的有效指标。但脑脊液中hCG阴性的结果并不能排除生殖细胞瘤[7]。生长停滞和多种垂体激素缺乏是垂体生殖细胞瘤的常见早期表现(在随访过程中几乎100%发生)，但是垂体前叶激素的缺乏并不能预测生殖细胞瘤的发生。一旦诊断了CDI，必须进行重要指标的检查及随访观察，包括肿瘤标志物、骨骼检查(在Langerhans组织细胞增生症中有85%的患者有颅骨受累)，尤其重要的是头颅MRI。生殖细胞瘤对放疗和化疗均很敏感，因此在临床诊断生殖细胞瘤的患者即使病情严重至脑疝、意识障碍的程度，积极的治疗仍然能挽救患者的生命，延长生存期，改善预后。

CDI伴有垂体柄增粗的自然病程是不可预测的。尚未见到垂体功能自然恢复者，但是下丘脑-垂体MRI表现可以从完全恢复至肿物快速增大而差异很大。诊断为“特发性中枢性尿崩症”的患者必须进行密切随访来鉴别病因，尤其是合并有垂体前叶激素缺乏时。初诊时MRI表现为正常或单纯垂体柄增粗者，在随访过程中应连续观察头颅MRI增强扫描的变化，以尽早诊断出潜在的下丘脑垂体柄病变。推荐在初诊时即评价脑脊液hCG水平，因为hCG升高可能早于MRI有阳性表现。

[1] Ghirardello S, Garre ML, Rossi A, et al. The diagnosis of children with central diabetes insipidus[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2007, 20(3):359-375.

[2] Ghirardello S, Malattia C, Scagnelli P, et al. Current perspective on the pathogenesis of central diabetes insipidus[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2005, 18(7):631-645.

[3] Mootha SL, Barkovich AJ, Grumbach MM, et al. Idiopathic hypothalamic diabetes insipidus, pituitary stalk thickening, and the occult intracranial germinoma in children and adolescents[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82(5):1362-1367.

[4] Alter CA, Bilaniuk LT. Utility of magnetic resonance imaging in the evaluation of the child with central diabetes insipidus[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2002, 15 (Suppl 2):681-687.

[5] Pomarede R, Czernichow P, Finidori J, et al. Endocrine aspects and tumoral markers in intracranial germinoma: an attempt to delineate the diagnostic procedure in 14 patients[J]. J Pediatr, 1982, 101(3):374-378.

[6] Leger J, Velasquez A, Garel C, et al. Thickened pituitary stalk on magnetic resonance imaging in children with central diabetes insipidus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84(6):1954-1960.

[7] Maghnie M, Cosi G, Genovese E, et al. Central diabetes insipidus in children and young adults[J]. N Engl J Med, 2000, 343(14):998-1007.

ValueofBrainMagneticResonanceImagingandTumorMarkersintheDiagnosisandTreatmentofIntracranialGerminomainChildren

YUAN Tao, DUAN Lian, ZHU Hui-juan, PAN Hui, JIN Zi-meng

YUAN Tao Tel：010-65295078，E-mail:t75y@sina.com

ObjectiveTo evaluate the role of brain magnetic resonance imaging (MRI) and tumor markers in the cerebral spinal fluid (CSF) and serum in the diagnosis and treatment of intracranial germinoma in children.MethodsTotally 5 children (3 girls and 2 boys) who were treated in our hospital between January 2009 and December 2010 due to central diabetes insipidus. All patients

contrast-enhanced brain MRI at presentation and during each follow-up: meanwhile, their anterior pituitary hormones and tumor markers including human chorionic gonadotropin (hCG) and alpha fetoprotein (AFP) were also determined.ResultsThree patients presented without prior evaluation, and two patients were referred to our hospital due to exaggerated disease of unknown cause. Their ages at presentation ranged from 8 years to 12 years 1 month, and the duration of symptoms at presentation was between 1 month to 78 months. All of them had polyuria and polydipsia at presentation. Except one child, the other 4 patients had growth retardation and failure in initiation of puberty. Although the growth rate and puberty development were normal during the 2-year follow-up for the excepted child, all child experienced anterior pituitary hypofunction and an increased concentration of plasma prolactin after the lesion became enlarged. Three patients had cerebral hernia, which presented in 18, 24, and 78 months, respectively. In three patients, brain MRI at presentation showed isolated pituitary stalk thickening, which further developed into massive tumor in the hypothalamus pituitary region 18-22 months later; in the remaining two patients, large brain tumor was found via MRI at their first presentations. In all five patients, the posterior pituitary gland (bright spot) disappeared on T1-weighted MRI images. CSF hCG elevated in all five patients, and serum hCG increased in four patients; the level of hCG varied with the mass size of tumor. Serum and CSF AFP increased in only one patient.ConclusionsPatients with “idiopathic central diabetes insipidus” must be closely followed to identify the etiology, especially when anterior pituitary hormone deficiencies are detected. For patients with normal brain MRI results or simply isolated pituitary stalk thickening at presentation, the changes of serial contrast-enhanced brain MRI should be observed during follow-up to ensure the early detection of an evolving occult hypothalamic-stalk lesion. Determination of CSF hCG at the first presentation may be useful, because an increased CSF level of hCG precedes MRI abnormalities.

central diabetes insipidus; germinoma

ActaAcadMedSin，2011,33(2)：111-115

袁 涛 电话：010-65295078，电子邮件：t75y@sina.com

R584.3

A

1000-503X(2011)02-0111-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.02.002

Ministry of Health Key Lab of Endocrinology, Department of Endocrinology, PUMC Hospital,CAMS and PUMC, Beijing 100730, China

2011-01-24)