赵吉星， 鲁建军， 孙 磊， 罗红鹤， 顾 勇

(中山大学附属第一医院胸外科，广东广州510080)

Wip1(wild－type p53－induced phosphatase 1)，即野生型p53介导的蛋白磷酸酶，它与p53有着密切的关系[1，2]。Wip1在WMN(wt－p53)细胞核内表达，是一种核蛋白[3]。小鼠与人Wip1氨基酸序列同源性约为86%，在小鼠体内各脏器中均检测到该基因的表达，尤其在睾丸中表达量明显增高，且在细胞减数分裂和胚芽分化过程中有重要作用[4]。p53基因是一种抑癌基因，在正常细胞受到各种应激作用导致DNA损伤时，p53基因被激活，进行DNA损伤修复和介导细胞凋亡过程。p53基因功能被抑制时，可以导致肿瘤的发生。是否Wip1可以抑制p53的功能而导致肿瘤的发生?Wip1基因是一种原癌基因[5]。2004年 Bulavin等[6]对 Wip1基因做了进一步研究证明Wip1基因缺失可以抑制细胞的癌变。目前已经证实在胰腺癌[7]、膀胱癌[8]、肝癌[9]、乳腺癌[10]、神经母细胞瘤[11]、卵巢透明细胞癌[12]、成神经管细胞瘤[13]和胃癌[14]中Wip1高表达，通过抑制p53基因功能而导致肿瘤的发生。细胞DNA损伤激活ATM/ATR下游重要靶蛋白磷酸化，研究证实ATM/ATR启动的损伤修复对阻止肿瘤发生有重要意义[15]。高表达的Wip1可能通过降低ATM依赖的信号级联活性，抑制DNA损伤的修复而导致肿瘤发生[16]。DNA损伤时，ATM使Chk2磷酸化，阻止肿瘤的发生。而Wip1与Chk2结合使其去磷酸化使得Chk2失活，导致肿瘤发生。体内外实验证实Wip1也可以抑制Chk1磷酸化而导致肿瘤的发生[17]。

目前认为Wip1至少通过4种机制抑制p53的活性:(1)直接作用于p53使其N端第15位氨基酸残基去磷酸化而失活[18];(2)间接通过p38MAPK去磷酸化，使得下游p53蛋白的第33和46位丝氨酸残基磷……