吕光明 钟南保

原发性肝癌是全球范围常见的恶性肿瘤之一，总体五年生存率大约只有5%，是癌症死亡原因的第三位[1]。随着现代医疗技术的进步，肝癌的治疗手段越来越多，尽管手术治疗是首选，但是由于肝癌通常存在多病灶、肝功能差、肿瘤涉及血管或胆囊等原因而不能手术，只有少于20%的患者适合手术治疗。因此，非手术治疗肝癌起着越来越重要的作用。目前，肝癌非手术治疗包括射频消融（RFA）、经皮无水酒精注射（PEI）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、化疗、靶向治疗、放射治疗（RT）。RFA与PEI对最大直径≤3cm的肝癌有很好的疗效，但是对于直径超过4cm或邻近大血管的肝癌容易复发，有资料显示复发率高达44%～68%[2]。对于不能手术的肝癌，虽然TACE与支持治疗相比较，能提高生存期[3，4]，但只局限于没有门脉癌栓的患者。化疗对肝癌的反应率很低，效果非常有限。靶向治疗虽然给肝癌患者带来希望，但如果没有局部治疗配合也不可能治愈[5]。因此，放射治疗（RT）作为一种无创的治疗技术扮演着重要的角色。

肝癌曾一度被认为是放射抗拒型肿瘤，不适宜放射治疗。近年来，由于三维适形放射治疗、立体定向放射治疗、质子与重离子放射治疗等技术应用于肝癌治疗，大大减少了肝受照体积，因此耐受剂量得到提高。一些研究结果表明肝癌不是放射抗拒，而是放射敏感的肿瘤[6，7]，耐受剂量可以达到很高。Ben-Josef E等[8，9]报道当受照射的只是小部分肝体积时可高达90Gy。耐受剂量与受照体积关系为：受照体积越小，耐受剂量就越高，在合适的临界值的问题上，Taehyunkim等[10]提出V30（30Gy照射剂量的体积）是一重要参数，为防止2级或更严重的放射引起的肝损伤，V30≤全肝体积的60%。

一、肝癌的三维适形放射治疗

三维适形放射治疗是通过调整若干射线束入射方向与形状，使得高剂量区分布在三维方向上与靶区的形状一致，而靶区之外受低剂量照射的一种放射治疗技术。Mornex F等[11]评估了25个患者三维适形放射治疗肝癌的安全性、可行性及有效性。照射的病灶为单个≥5cm或两个≤3cm的病灶，总剂量66Gy，单次剂量2Gy，放射治疗后有效率达92%，在29个月的中位随访期间，放射野内局控率78%，所治疗的Child-Pugh A患者，3个患者出现3级毒副反应，没有出现4级或更严重的毒副反应，3个Child-Pugh B患者出现急性4级毒副反应。这些结果与Kim TH等[12]报道的结果相似。Wu DH等[13]报道了93例直径3～18cm的大肝癌患者肝动脉化疗栓塞术（TACE）后行三维适形放射治疗的结果，结果有效率为91%，1年、3年生存率分别为94%、26%。在三维适形放疗前应用TACE，理由如下：1.肝癌在CT图像上呈低密度区，在许多病例其边界不甚清楚，用TACE后，使碘油沉积于肿瘤，使肿瘤周界明确显示，因此有利于大体积肿瘤（GTV）的勾画，同时也有助于放疗计划的验证。2.肝癌有肝内播散，或多原发病灶倾向，TACE后，可显示CT平扫（或增强CT）不能发现的肝内小病灶。3.TACE有可能消灭或抑制肝内已存在的播散灶或多个原发灶，从而提高治疗后的生存率。

二、肝癌立体定向放射治疗

曾昭冲等[14]指出：适形放疗出现的放射性肝炎高于非适形放疗，主要是因为适形放疗采取多放射野以求靶区剂量均匀，结果正常肝组织普遍受到剂量不等的照射，肝细胞再增生能力受影响，而普通放射治疗的设野简单，留有正常肝组织在放射野外，得以代偿性增生。因此，在设计放射野时，务必保留一部分正常肝组织不受放射治疗的影响。立体定向放射治疗技术能精确地将高剂量集中在肿瘤靶区，靶区外剂量急剧下降，使肿瘤周围正常组织受很小放射剂量或免受放射。能很好满足保留部分正常肝组织不受放射的要求。吕光明等[15]采用立体定向放射治疗266例原发性肝癌患者，治疗方案为分割处方剂量300～600cGy，PTV周边放射总剂量为3200～4600cGy，6 次/周，7～10 次完成治疗。结果总有效率为79%、无变化18%、进展3%，1、2、3年生存率分别为71.2%、40.3%和22.8%，除出现食欲下降、上腹部不适外，无放射诱发的肝病发生。虽然立体定向放射治疗大、小肝癌都能取得不错的效果，但是由于立体定向分割次数（一般不超过10次）减少以及单次剂量增加的特点，因此对靶区的精确定位要求较高，需要有立体定向定位摆位框架的帮助或者带呼吸门控技术图像引导。

三、肝癌的质子和重离子治疗

质子剂量呈Bragg峰分布的物理特点，即在入射坪区，吸收剂量很小且相对保持恒定，而在射程末端却急剧升高，释放其最大能量。通过调节质子能量，使Bragg峰位于肿瘤位置，能完全杀灭肿瘤细胞，同时最大可能保护肿瘤周围的正常组织。目前日本对质子治疗肝癌的报道较多，其中Chiba等[16]报道了162例肝癌患者共192个不能切除病灶的质子治疗结果。Child-Pugh B、C患者分别占38%和6%，肿瘤最大直径1.5～14.5cm，10个患者（6%）有门静脉癌栓，中位处方剂量 72 Gy（50～88Gy），中位分割剂量 4.5 Gy（2.9～6Gy），5年局控率为86.9%，对于肿瘤直径大于5cm或小于5cm的局控率没有明显区别，5年生存率为23.5%，治疗后9.7%患者转氨酶升高，2周后恢复正常，5例患者出现溃疡、胆管狭窄等晚期副反应，因此强调需长时间持续随访。

重离子除了剂量呈Bragg峰分布的物理特点外，还具有良好的生物效应，其相对生物效应是常规射线的2～5倍，质子大约是1.1倍。重离子具有直接杀死肿瘤细胞、切断DNA双键的功能（DSB），质子是间接杀死肿瘤细胞、切断DNA单键的功能（SSB）。因此重离子不但能有效治疗常见肿瘤，而且能有效治疗其它射线难以治疗的放射抗拒型、乏氧型肿瘤。重离子肿瘤治疗不但大大提高了肿瘤治疗的疗效，而且改善了肿瘤患者的生活质量。Kato H等[17]前瞻性研究了碳离子治疗肝癌，共入选患者Child-Pugh A、B共24例，其中有些是肝癌复发患者，肿瘤直径2.1～8.5cm，患者在5周内15次完成49.5～79.5 GyE剂量的治疗，5年生存率为25%，除了3级皮肤反应外没有出现其他的副反应。重离子治疗虽然是面向21世纪的肿瘤放射治疗技术，在所做的前瞻性研究中确实取得了很好效果，但并不是每一放射治疗中心（科）能拥有此设备，重离子放射治疗肝癌还需长期观察和治疗经验的积累。

四、结语

由于技术的不断发展和对剂量-体积关系认识的提高，肝癌的治疗经历了起初被认为不适宜放射治疗发展到目前的重离子放射治疗，使放射治疗已成为肝癌治疗的不可缺失的重要手段。其中，适形放射治疗和立体定向放射治疗肝癌是目前多数肿瘤放射治疗中心能够实现的安全、有效的方法。质子和重离子治疗肝癌能取得更好的效果，但是资源有限，因此未来要想取得更好的肝癌治疗效果，需要加强各中心甚至是各国之间的合作，综合应用现有放射治疗设备，使患者最大程度受益。

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