黄晓斌 徐志英

北京大学深圳医院口腔颌面外科，广东深圳 518036

成釉细胞瘤（ameloblastoma，AM）是口腔颌面外科中最常见到的牙源性上皮性肿瘤，属于颌骨的良性肿瘤，该肿瘤术后复发率较高，局部浸润性生长是其最主要的生物学特征，远处转移较为罕见。该病初期患者多无自觉症状，随着病情进展，颌骨逐渐膨大，最终可穿透骨质，使周围软组织遭受侵犯。本病的发病机理尚不十分明确，其侵袭性生长的机理也尚未达成一致的结论。目前对于成釉细胞瘤的分子生物学研究逐渐成为热点，本研究主要总结成釉细胞瘤的侵袭性生物学行为方面的特征，并对其研究进展作一综述。

1 肿瘤侵袭过程分析

肿瘤侵袭过程的关键一环为肿瘤组织细胞外基质及其基膜的破坏，基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是一种依赖锌离子起作用的内肽酶，因其本身具有的独特的几乎可降解所有细胞外基质及基底膜的作用而成与肿瘤侵袭性、转移性最为相关、相关研究最深入的蛋白水解酶之一[1]。黄洪章等[2]研究表明，使用Ro31-9790（MMP-2活性抑制剂）对成釉细胞瘤的MMP-2活性明显抑制成功后，可以明显降低成釉细胞瘤的细胞增殖的活性，这一点也更进一步证明了MMP-2的活性与成釉细胞瘤细胞的侵袭能力密切相关。另张彬等[3-5]报道，MMP-2及抑制剂TIMP-2mRNA在AM中的表达均显著高于正常牙囊组织，复发及实性AM的TIMP-2相对含量均显著高于原发和囊性AM，并通过RNA干扰沉默MMP-2基因或经过MMP-2抑制剂Ro31-9790处理后发现AM的侵袭性显著降低，提示在AM中MMP-2和TIMP-2转录水平的增高与其侵袭特性密切相关。因此，以MMP-2抑制治疗的靶点有可能成为治疗成釉细胞瘤的有效方法。一般观点认为肿瘤的侵袭性及其增殖活性与细胞黏附分子、肿瘤性血管生成、细胞外基质的降解与合成的平衡失调密切相关，此三者一起构成并引起了肿瘤侵袭性过程中的一个级联反应过程。

2 乙酰肝素酶与细胞粘附分子在癌细胞转移中的作用

2.1 乙酰肝素酶

乙酰肝素酶（heparanase，HPA）是一种葡萄糖内聚酶，具有选择性穿透硫酸乙酰肝素（HS）的能力。硫酸乙酰肝素在细胞外基质上以蛋白糖原的形式存在，对细胞外基质完整性起到重要的维护作用。硫酸乙酰肝素蛋白糖原广泛分布于细胞表面，多种信号分子、细胞黏附分子以及其他细胞外基质和基底膜分子相互作用。多种肿瘤中均可检测到HPA，研究证明HPA具有降解和重塑细胞外基质的作用，在抑制癌细胞转移的侵袭性方面的具有一定的作用[6]。

2.2 细胞黏附分子

细胞黏附分子（CAMs）是一种转膜糖蛋白，可参与细胞与细胞、细胞与胞外基质之间的相互作用。上皮钙依赖黏附素是一种钙依赖的转膜糖蛋白，具有细胞与细胞黏附的特征，其细胞黏附的作用，需依赖与钙离子的特异结合，但如果基因发生突变或缺失，便会失去此细胞黏附功能。过去已有人做过大量此方面的研究，且已证明，上皮钙依赖黏附素与肿瘤的侵袭、转移具有一定相关性，上皮钙依赖黏附素的异常增高或降低均提示疾病进展或预后不良[7]。早在1999年，Kumamoto等在对成釉细胞瘤患者上皮钙依赖黏附素的研究中就已经发现，在肿瘤细胞巢中心区，上皮钙依赖黏附素呈现强阳性表达，而在周边区相对表达较弱，两者之间对比差异显著，而该细胞黏附素在滤泡型和丛状型的表达水平却未见显著差异，且上皮钙依赖黏附素在恶性成釉细胞瘤患者中的表达显著减少。以上均说明，成釉细胞瘤的分化、浸润对上皮钙依赖黏附素的表达有一定影响。

3 总结

肿瘤发生远处转移、临近组织器官侵袭的病理生理基础是肿瘤细胞的增殖活性。张彬等[8]报道称，成釉细胞瘤在分泌生长因子的同时，可能在细胞表面还有相应的单位受体，由此推测，成釉细胞瘤细胞表面相应的单位受体与其自身分泌的生长因子在肿瘤的侵袭、肿瘤细胞的增殖中可能起着不可忽视的作用[9]。

促血管生成因子具有促进肿瘤血管形成的功能，与肿瘤的转移、侵袭等生物学行为具有密切关系。Zhong M[10]在研究中报道，成釉细胞瘤的血管依赖性极强。钟鸣指出，在成釉细胞瘤患者中，可检测到较高水平的血管内皮生长因子。

成釉细胞瘤的局部侵袭性是很复杂的生物学行为，是导致该病术后复发的主要因素，笔者仅对近年来关于成釉细胞瘤侵袭性方面的研究进行综述，随着近年来肿瘤分子研究的不断进步，成釉细胞瘤侵袭性的研究将会更加深入，并能阐明其分子机制，为临床治疗提供理论依据。

[1] Elena I,Deryugina，James P,et al.Matrix metalloproteinases and tumor metastasis [J].Cancer Metastasis Rev,2006，25(1):9-34.

[2] 黄洪章，张彬，陶谦，等. MMP-2 抑制剂对成釉细胞瘤细胞外侵袭的影响[J].中国口腔颌面外科杂志，2004，2（4）：266_269.

[3] 张彬，黄洪章，陶谦，等.基质金属蛋白酶-2活性与成釉细胞瘤增殖生长关系的研究[J].华西口腔医学杂志，2006，24（1）：7-10.

[4] 曾东林，黄洪章，张彬，等.成釉细胞瘤中MMP-2的表达及RNA干扰的抑制作用[J].中国口腔颌面外科杂志，2005，3（4）：315-319.

[5] Anxun W,Bin Z,Hongzhang H,et al.Suppression of local invasion of ameloblastoma by inhibition of matrix metallo proteinase-2 in vitro[J].BMC Cancer，2008，8(1):182-192.

[6] 周银梅，唐休发.成釉细胞瘤的侵袭性研究进展[J].国际口腔医学杂志，2008，35（S1）：45-48.

[7] Luo HY,Yu SF,Li TJ. Differential expression of apoptosis-re-lated proteins in various cellular components of ameloblastomasp[J]. Int J Oral Maxillofac Surg，2006，35(8):750-755.

[8] 张彬，陶谦，黄洪章，等.细胞外基质黏附分子表达与成釉细胞瘤生物学特性的关系[J].中山大学学报（医学科学版），2006，27（1）：38-40.

[9] Vered M,Shohat I， Buchner A. Epidermal growth factor receptor expression in ameloblastoma[J].Oral Oncol， 2003，39(2):138-143.

[10] Zhong M, Wang J.Expression of CD34 and VEGF in human ameloblastoma and odontogenic keratocyst[J]. Chin J Dent Res，2003，6(2):14-19.