周国坚，谌剑飞

1.广东省珠海市第二人民医院药剂科，广东珠海 519020；2.广东省珠海市第二人民医院内分泌科，广东珠海 519020

随着糖尿病的日益增多，胰岛素的使用已成倍剧增，其不良反应也在迅速增加，因此医、患双方都应高度重视。在这些不良反应中，严重者还可危及患者的生命。如何科学选择和应用胰岛素，确保患者的临床安全性，已成为糖尿病治疗中的主要问题之一。本文对我院近3年来，部分使用胰岛素治疗患者出现的不良反应进行回顾性分析，并就其中相关问题进行探讨，以提高对胰岛素的应用水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月～2010年12月我院门诊和住院使用过胰岛素注射的部分糖尿病患者516例。纳入标准：①入选患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。②胰岛素不良反应排除了因其他非降糖药物和因素引起。③严重低血糖发生神志不清、脑部损害及昏迷者除外。516例患者中，1型糖尿病（T1DM）37例，2型糖尿病（T2DM）479例；男 284例，女232例；年龄 16～91岁，＞60岁 218例；病程 1个月～30年；并发症有视网膜病变、肾脏病变、周围神经病变、糖尿病足，多见于T1DM及T2DM病程长或血糖控制不良者；合并症有高血压病、心脑血管病等，多见于年龄大或高血脂、高凝血症和高黏血症的T2DM患者。

1.2 方法

1.2.1 调查方法 采用病历、门诊问诊及问卷调查分析方法，分别对各组数据进行比较。

1.2.2 治疗方法 单用胰岛素治疗组：①普通胰岛素强化治疗组33例，多为T1DM和T2DM病情较重患者，3～4次/d，皮下注射，用量为36～72 U/d；②单用诺和灵30R治疗组37例；③单用甘舒霖30R治疗组51例；④单用诺和锐30治疗组34例；⑤单用赖脯胰岛素25R治疗组48例，其中②、③、④、⑤组均为1日2次皮下注射，用量均为24～48 U/d；⑥单用甘精胰岛素治疗组102例，1日1次皮下注射，用量为18～36 U/d。胰岛素联用磺脲类等口服组：①甘舒霖30R和口服药治疗组63例；②赖脯胰岛素25R和口服药治疗组48例；③甘精胰岛素和口服药治疗组90例。三组中①、②组为1日1～2次皮下注射，用量为20～40 U/d，③组为1日1次皮下注射，用量为10～20 U/d，联合用药者均为T2DM。全部病例胰岛素使用时间为3个月～22年。

1.2.3 低血糖程度评估 以询问和病历记载为主，发生过至少2次以上低血糖临床表现为评估依据。因目前尚无统一标准，本文参照相关文献内容拟定[1-2]：①重度低血糖为需要别人帮助或急诊住院的低血糖发作，事件发作时可能没有测定血糖，但有引起低血糖的诱因及神经系统的临床表现，通过补充葡萄糖能使血糖恢复正常和神经系统症状得到明显改善，或测得血糖在＜2.8 mmol/L以下；②轻度至中度症状性低血糖为伴有典型临床症状的低血糖发作，并经血糖检测在2.8～3.9 mmol/L之间；③无症状性低血糖为不伴有明显临床症状的低血糖发作，但经检测血糖＞3.9 mmol/L。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不良反应的表现形式和发生率

在516例患者中不良反应最多为低血糖106例，占总病例的20.6%，其中，老年人41例，占低血糖发生率的38.7%；其次为体重增加（1年以上≥5 kg）37例，占总病例的7.1%，尤以T2DM者腹部脂肪增厚较著；其他少见的有全身过敏反应1例；局部过敏反应9例，占总病例的1.9%，为注射部位出现的红肿、瘙痒、水泡、硬结等；面部及下肢水肿9例，占总病例的1.7%；脂肪组织增生及胰岛素抗体产生各3例，Somongyi现象2例，脂肪萎缩1例。

2.2 胰岛素品种与低血糖发生率的关系比较

在疗程中，低血糖发生率与胰岛素品种关系密切，其中以普通胰岛素组最高、程度最重，33例均有低血糖出现，发生率为100.0%，重度9例，占27.3%。甘舒霖30R组51例，低血糖发生率为35.9%（18例）。诺和灵30R组37例，9例发生低血糖，发生率为24.3%。赖脯胰岛素25R组58例中6例出现低血糖，发生率为10.3%。诺和锐30组34例，4例出现低血糖，发生率为11.7%。甘精胰岛素组最少，102例中发生低血糖6例，为3.9%。除赖脯胰岛素25R组与诺和锐30组比较无差异性改变外，其他各组比较，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。 见表 1。

2.3 胰岛素品种与夜间低血糖发生率的关系比较

①分析表1中315例单纯使用胰岛素病例，发生夜间低血糖反应55例，其中，症状性低血糖36例，占65.5%；无症状性低血糖19例，占34.5%，两者差异有高度统计学意义（P＜0.01）。②夜间低血糖发生率、程度与胰岛素不同品种、治疗方法密切相关，以普通胰岛素强化治疗组最高，其中，重度低 血糖 5例[（2.36±0.32）mmol/L]，症状性低血糖 20 例[（2.85±0.39)mmol/L）]，两者发生率共为 75.7%，无症状性低血糖 8 例[（3.52±0.26 mmol/L）]，发生率为 24.3%；其次为甘舒霖 30R 治疗组，重度 2 例[（2.42±034）mmol/L]，症状性 5 例[（2.82±0.32 mmol/L）]，两者发生率为 13.9%，无症状性者 4 例[（3.58±0.36 mmol/L）]，为 7.9%；诺和灵 30R 治疗组发生症状性和无症状性低血糖各 2 例 [（2.69±025）mmol/L、（2.86±0.36）mmol/L]，均为5.3%；赖脯胰岛素25R治疗组与诺和锐30治疗组发生症状性低血糖各1例，分别为1.7%和2.9%，无症状性各 2 例 [（3.69±023）mmol/L、（3.56±0.28）mmol/L）]，为3.4%与5.8%；甘精胰岛素治疗组夜间低血糖发生率最低、程度最轻，仅有 3 例[（3.75±027）mmol/L]均为无症状性者，占2.9%；其中，甘精胰岛素治疗组、赖脯胰岛素25R治疗组及诺和锐30治疗组低血糖水平（浓度）与普通胰岛素强化治疗组比较，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。

2.4 胰岛素品种与口服降糖药联用发生低血糖发生率比较

在疗程中，胰岛素品种与口服降糖药联用时，低血糖发生率两者同样关系密切。在甘舒霖30R和硫脲类相同剂量联用组63例中，低血糖发生率为33.3%，重度者占4.7%，症状性者占25.4%，无症状性者占3.2%；赖脯胰岛素和硫脲类相同剂量联用组48例中，低血糖发生率为16.7%，其中症状性者（含重度1例）占12.5%，无症状性者占4.2%；甘精胰岛素和硫脲类相同剂量联用组90例中，低血糖发生率为6.7%，其中，症状性和无症状性者均占3.3%。甘舒霖组与赖脯胰岛素组、甘精胰岛素组比较，差异均有高度统计学意义（均 P＜0.01）。 见表 2。

2.5 胰岛素与其他不良反应的关系

①体重增加见于胰岛素长期使用（超过1年）或用量显著增加的T2DM者。②过敏反应多发生在普通胰岛素、甘舒霖或诺和灵使用者，诺和锐30R、赖脯胰岛素25R与甘精胰岛素组中相对较少。在516例患者中，仅有1例患者对以上所有胰岛素品种都发生过敏反应，改用口服降糖药未见过敏反应，原因不明，可能与自身敏感体质有关。③面部或下肢水肿多发生于注射剂量过大、总量过多和对胰岛素过敏的患者。

3 讨论

胰岛素的不良反应主要有低血糖、体重增加、全身或局部过敏反应、脂肪组织增厚，少见的有水肿、脂肪萎缩、胰岛素抗体产生、Somongyi现象、视力障碍等[3-4]。糖尿病引起的低血糖反应原因非常复杂，但胰岛素是促其发生的主要因素，特别是在剂量高于患者的需求量时，更易频发。DCCT研究中强化治疗血糖控制组严重低血糖发生率是常规治疗组的3倍，其中55%患者发生于夜间睡眠状态时，36%表现为未感知的低血糖[5]。一组全国多中心研究表明，甘舒霖30R和诺和灵30R治疗300例糖尿病患者结果显示，前者12周低血糖发生率为22%，后者为14%，夜间低血糖发生率分别为8%和3%[6]，本组观察分析发现夜间低血糖发生率较高，可能与咨询问诊追述病史较长和调查问卷、随访较长有关。老年患者因合并多种脏器功能减退或器官疾病，对低血糖反应不如其他年龄患者敏感，若用胰岛素强化治疗更易发生低血糖，严重者将会刺激心脑血管系统，诱发心律失常、心肌梗死、脑卒中，或危及生命等[7]。因此不宜对老年糖尿病进行此种疗法，预防低血糖比高血糖更加重要。本文用普通胰岛素强化治疗糖尿病患者引起低血糖的发生率和症状程度也论证了这一点。本文106例低血糖中，老年患者41例，占低血糖的38.7%，故而为防止低血糖的发生，应进行血糖自我监测，根据每餐血糖量值，调整胰岛素的用量为首要措施。胰岛素的药理性质、作用机制，即品种不同，也是可否发生低血糖的重要原因之一[8]。如普通胰岛素或预混胰岛素发生低血糖的几率显著高于胰岛素样物质诺和锐、赖脯胰岛素和甘精胰岛素，后三者，尤其是甘精胰岛素因系长效胰岛素，具有持续24 h的作用时间和药代动力学/药效学谱，可模拟非糖尿病生理学基础胰岛素的分泌，注射后无明显峰值曲线，能有效、平稳地降低血糖，使糖化血红蛋白达标＜7%，低血糖特别是夜间低血糖发生率很低，故现被国内外糖尿病病学会推荐为优化基础胰岛素[9]。然而需要注意的是无论是何种胰岛素如与磺脲类、格列奈类联合使用，都可增加发生低血糖的危险，本文结果也显示胰岛素样与磺脲类联合治疗糖尿病，虽是每日1次注射，而与单用胰岛素比较，低血糖反应发生率显著升高；若与双胍类、α-糖苷酶抑制剂、格列酮类联合，则相对安全，低血糖发生率较少见[10]。

表1 不同品种胰岛素发生低血糖情况比较（例）

表2 胰岛素联合口服药发生低血糖情况比较（例）

本研究发现体重增加发生率居第2位，尤系腹部脂肪增厚，机制尚未明了，可能与胰岛素促进脂肪代谢转运异常有关，腹围增加预示今后并发心脑血管病增加。研究显示，在胰岛素治疗的第1年内体重可增加5 kg左右。国内报道最多者3年增长15 kg，尽管血糖、血压、血脂都获得了良好的控制，然体重增加≥5 kg组患者的C反应蛋白、肿瘤坏死因子、体重指数等明显高于体重无增加患者，这些物质可导致心血管系统的炎症反应、氧化应激、结构重塑和功能异常，或抵消血糖降低带来的益处[11-12]。胰岛素过敏因素诸多，除某些胰岛素制剂中含有杂质蛋白外，尚与患者个体差异以及免疫功能强弱有关，症状以局部多见，全身反应较少，胰岛素抗体产生也与含有杂质蛋白有关，选用品质好的胰岛素是关键，高纯度可溶性胰岛素的使用，可显著降低过敏反应发生。此外，胰岛素泵对胰岛素脱敏有一定的作用，但体质差或对药物过敏者仍应慎用[13]。胰岛素控制血糖后可能发生水肿，多见于面部或四肢等部位，现认为与胰岛素促进肾小管重吸收钠而致水钠潴留有关，称为胰岛素性水肿，水肿多不严重，可自行消退。注射胰岛素的部位可出现皮下脂肪萎缩，形成不易察觉的小凹陷，原因还不十分清楚，有研究[13]认为是胰岛素制剂中杂质的过敏反应或由于免疫复合物沉降所造成。新近研究的细胞超微结构和基因表达谱分析认为，在高浓度胰岛素的长期作用下，脂肪细胞对胰岛素的反应性急剧下降，造成局部脂肪组织的代谢变化，如瘦素的明显下降等，是脂肪萎缩的主要原因[14]。但研究发现，使用高纯度的人胰岛素制剂，并经常更换注射部位可有效预防皮下脂肪萎缩。总之，胰岛素不良反应的防范是糖尿病治疗成功的重要一环。

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