曲怡梅，廖国清，王红梅，刘鹏辉，李亮亮

解放军第三〇九医院肿瘤科，北京 100091

肺癌是目前威胁人类健康的最常见肿瘤，其中非小细胞肺癌发现时多数为局部晚期患者及晚期患者，失去了手术治疗的机会，化疗为其主要治疗手段，但化疗疗效不令人满意，且毒副反应大。近年肿瘤靶向治疗发展迅速，研究发现肿瘤生长、浸润和转移与血管生成密切相关。抗血管生成靶向药物可抑制肿瘤血管生成，同时使得肿瘤内部血管正常化，对肿瘤治疗有重要意义。本研究目的在于评价血管生成抑制剂-重组人血管内皮抑素（Endostar，恩度）联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效及对生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2007年9月～2009年12月我科收治的62例NSCLC患者。年龄26～69岁，中位年龄50岁；女23例，男39例；均经病理学或细胞学确诊；具有可评价的肿瘤病灶，卡氏评分>60分，预期生存期>3个月；均为一线治疗，未接受过任何抗肿瘤治疗，无化疗禁忌证。按随机数字表法随机分入治疗组及对照组。治疗组32例，对照组30例。两组在性别、年龄、ECOG评分、疾病分期、病理类型、吸烟情况等方面均保持均衡，具有可比性（P>0.05）。见表1。

1.2 方法

治疗组：紫杉醇 175 mg/m2，d1；顺铂 30 mg/m2，d1～3；重组人血管内皮抑素7.5 mg/m2，加入生理盐水250 ml，d1～14。对照组：紫杉醇 175 mg/m2，d1；顺铂 30 mg/m2，d1～3；安慰剂（生理盐水10 ml），加入生理盐水250 ml，d1～14。每3周重复，每周期评价毒性及生活质量，在2个周期结束后进行疗效评价，对临床获益的患者4周后确认疗效，对临床获益的患者可继续给予原方案治疗2～4个周期。

1.3 疗效评价

按照实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）评价近期客观疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和疾病进展（PD），临床有效率=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。生活质量评价：采用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）简体中文版的生活质量调查核心问卷QLQ-C30和肺癌专用问卷QLQ-LC13对患者进行评价。QLQ-C30包括5个功能子量表、3个症状子量表、1个总体健康状况子量表和6个反映症状和经济状况的特异性条目。得分高表示有较严重的症状和问题。QLQ-LC13包括13个肺癌相关症状。在治疗前对患者进行基线评价，之后每个治疗周期结束时进行评价，连续进行2个治疗周期的评价。采用Stephens等建立的评价体系[1]对患者的症状和生活质量有效率进行计算。

表1 两组患者的一般资料（例）

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，二分类变量及无序多分类变量采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

62例均完成2个周期以上的治疗，且可评价疗效。两组患者近期疗效见表2。两组临床有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组疾病控制率高于对照组，二者比较差异有统计学意义（P<0.05）。

表2 两组患者疗效比较 [n（%）]

2.2 生活质量评价

治疗组患者综合生活质量的改善率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组患者的躯体功能改善高于对照组（P<0.05），治疗组患者的情感功能改善高于对照组（P<0.05），治疗组患者的认知功能改善高于对照组（P<0.05），治疗组患者的社会功能功能改善高于对照组（P<0.05）。见表3。

在全身症状方面，治疗组患者乏力症状的改善率高于对照组（P<0.05）。在呼吸系统症状方面，治疗组患者咳嗽改善率显著高于对照组（P<0.05）。治疗组患者胸痛改善率显著高于对照组（P<0.05），治疗组患者呼吸困难改善率显著高于对照组（P<0.05）。 见表 4。

表3 两组治疗前后功能状态生活质量改善情况比较 [n（%）]

2.3 不良反应评价

治疗组及对照组患者毒性反应均较轻，无Ⅲ～Ⅳ度严重不良反应，无治疗相关死亡。治疗组毒副反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应及皮疹。无心律失常、高血压及严重过敏反应出现。治疗组白细胞减少13例（40.6%），未发生粒细胞下降继发感染；恶心呕吐19例（59.4%），对症处理缓解。皮疹5例（15.6%），未给予特殊处理，停药后自行缓解。两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表4 两组治疗前后症状相关生活质量改善情况比较[n（%）]

3 讨论

肺癌是严重威胁人类健康的最常见的恶性肿瘤之一。且确诊时多为局部晚期及晚期患者，失去手术机会。晚期NSCLC的治疗效果不理想，目前临床常用的化疗方案为三代化疗药物与铂类联合组成，与第一二代化疗方案相比，疗效有一定的提高，但并不理想，且化疗毒副反应大，患者生活质量差，5年生存率一直为10%左右[2-3]。目前肿瘤治疗的模式已发生改变，部分患者可以长期带瘤生存，肿瘤的治疗应立足于改善生活质量，提高体力状态，控制和减轻并发症，目前肿瘤治疗目标应定位于尽量提高患者生存质量，同时延长生存时间。

表5 两组治疗的毒副反应情况（例）

近年来，靶向治疗已经成为肿瘤全身治疗的重要手段。肿瘤的靶向治疗初步可分为两大类，一类为抑制肿瘤细胞生长，另一类为抗血管生成靶向治疗。1971年，Folkman等[4]首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点，当肿瘤直径大于1 cm时，必须依赖肿瘤血管继续生长，同时肿瘤的转移也依赖肿瘤血管，抗血管生成治疗已经成为靶向治疗的一个重要研究领域[5-6]。由于抗血管靶向药物不仅可以抑制肿瘤血管生成，还可以使得肿瘤内部血管正常化，改善化疗药物在肿瘤内部的分布，因此推断抗血管生成药物与化疗药联合应用可以提高化疗疗效，改善生活质量，带来生存收益[7]。目前抗血管生成的药物分为基质金属蛋白酶抑制剂、非特异性制剂（如沙利度胺）、VEGF靶向制剂（如贝伐单抗）、VEGF受体靶向制剂、内源性血管生成抑制剂 （如内皮抑素）。内皮抑素是1997年发现的胶原蛋白ⅩⅧC末端非胶原区片段，分子量大小为20 kD，可以特异性地作用于血管内皮细胞，抑制其迁移并促进其凋亡，抑制血管生成。基础研究中表现出抑制血管内皮增殖和抗肿瘤作用[8-9]。恩度是我国自主研究的重组人内皮抑素，通过改变血管内皮抑素的氨基酸序列，明显提高了它的生物学活性[10]。Ⅰ期临床研究表明其耐受性好，国内王金万等[11]Ⅲ期临床试验研究中，恩度联合NVB+化疗与单纯化疗比较，联合组的中位生存期、中位TTP、总CBR和RR均有提高。2005年该药已被我国SFDA批准与化疗联合用于非小细胞肺癌的一线治疗。

本研究中对于身体情况能够耐受化疗的初治患者，给予紫杉醇+铂类作为一线化疗方案，在此基础上联合重组人血管内皮抑素治疗，并与单纯紫杉醇+铂类方案进行对比，观察恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及对肺癌患者生活质量的影响，本研究中使用EORTC癌症患者生活质量核心问卷QLQ-C30和肺癌专用问卷QLQ-LC13已经被证明是最好的肺癌治疗评价问卷之一，其中文版问卷的有效性已被证实[12-13]。研究结果表明，采用恩度联合化疗方案与单纯化疗近期疗效相比有效率无明显差别，而疾病控制率达到87.50%，明显高于单纯化疗，提示重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期NSCLC具有协同作用，可以提高化疗的疾病控制率。既往研究表明SD大于6周的患者也可以获得生存获益，因此疾病控制率的提高可能意味着生存获益的提高。另一方面本研究表明恩度联合化疗组生活质量较对照组高，治疗组患者的功能状态及综合生活质量的改善率高于对照组患者。同时在症状改善方面，治疗组患者乏力症状的改善率高于对照组患者，治疗组患者肺癌相关症状的改善率也高于对照组患者。提示恩度联合化疗方案与单纯化疗相比具有更能改善非小细胞肺癌患者生活质量。这也许与治疗组与对照组相比，疾病控制率更高有关，因此提示长期SD可能可以改善生活质量。本研究提示治疗组主要毒性反应为轻度骨髓抑制、胃肠道反应及皮疹等，且均可耐受，经对症处理不影响治疗进行，没有出现心律失常，高血压及过敏反应，与对照组相比差异无统计学意义。

总之，重组人血管内皮抑素联合标准化疗用于晚期NSCLC的一线治疗能够较好耐受，并可以产生协同作用，提高化疗的疾病控制率，可以明显改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量。但本实验仅为临床疗效观察，远期疗效也还在随访之中，确切的结果还需要大样本随机对照的临床试验来证实。

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