崔荣周 詹彦 谢延风 但炜 陈敏若 方升 王佳 石全红

丙戊酸钠(sodium valproate，VPA;商品名:德巴金)具有广泛的临床应用指征和良好的耐受性，近二十年来已被确定为临床一线广谱抗癫痫及预防用药，其在癫痫外科、颅脑手术后、颅脑损伤后预防和控制癫痫发作中的作用不断得到重视。近年我科偶然发现丙戊酸钠可致高氨血症脑病［1］(hyperammonemic encephalopathy，VHE)，患者表现为急性亚急性意识障碍甚至昏迷［2］，现结合我科观察发现对其临床诊断治疗及可能机制进行总结分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我科2009年5月～2010年10月收治的350例幕上病变患者，正规使用丙戊酸钠预防癫痫治疗340例，其中5例患者出现急性亚急性意识障碍，男3例，女2例，年龄37～78岁，平均(57.5±14.3)岁，均无癫痫发作史。

1.2 丙戊酸钠正规预防性使用方法幕上病变者易继发癫痫，此类患者入院后排除禁忌证后(肝肾功能异常，急慢性肝炎病史及家族史)，常规予以丙戊酸钠单药预防痫性发作。一般幕上占位病变患者从术前7 d开始口服德巴金500 mg/次，2次/d，急诊患者术前静脉推注丙戊酸钠注射液15 mg/kg;术中麻醉停止前30 min，静脉推注德巴金注射液400 mg;术后静脉德巴金注射液微量泵持续1 mg/kg静脉泵入，进食后改为丙戊酸钠口服。如无癫痫发作一般于2周内停药。

2 结果

本组患者，预防性用药期间，均无癫痫发作，但在用药的不同时期均出现急性亚急性意识障碍，无突然加量或停药，无联合其他抗癫痫药物治疗。均予以行头颅CT、心电图、电解质、血糖及血气分析等检查，排除常见致意识障碍原因。急查丙戊酸药物浓度、血氨浓度、肝肾功能等，结果发现，患者均表现为血氨浓度不同程度升高，然而肝功能均正常(表1)，丙戊酸药物浓度在正常治疗范围之内，且药物使用剂量均正常。脑电图检查提示:广泛慢波增多、δ波θ波活跃，见表2。立即予以停药，并给予精氨酸治疗，血氨逐渐下降，意识均可逆性好转，脑电节律恢复(表3，图1)。

3 讨论

表1 5例患者丙戊酸药物浓度、血氨浓度与肝功能测定

表2 5例患者治疗前后EEGs改变

图1 患者治疗前后典型脑电变化。a:表现为慢波型意识障碍脑电图，各导联为1～3 Hz δ活动，略不对称，其间混有低幅快活动及θ活动;b:昏迷状态，各导联脑电活动明显抑制，以低幅快活动为主，可见散在1～2 Hz δ活动或波;c:停药后第3 d慢活动仍多，并见棘慢波暴发出现.基本背景节律为10～11 Hz α节律，20～30 μV。单极见较多同步暴发棘慢波综合。d:停药后10 d脑电图背景有改善，慢活动及棘慢综合有减少，单极见各导联仍散在或同步较多2～3 Hz δ活动及4～7 Hz θ活动，50～100 μV，并见略多负相尖波/棘慢波/尖波样节律

表3 5例患者VHE临床表现、转归及治疗后血氨浓度

丙戊酸致VHE，是丙戊酸少见副作用［3］，我科根据神经外科围手术期和外伤后癫痫的预防及治疗指南(草案)［4］，指导幕上病变患者丙戊酸钠的使用，本组出现意识障碍的5例患者，均为成年患者，主要表现为急性、亚急性意识障碍，未观察到其他明显症状体征，EEGs特征性慢波增多、δ波θ波活跃改变，经停药、降血氨等处理，患者血氨水平下降同时意识障碍逐渐恢复好转。丙戊酸钠致非肝功异常性高氨血症脑病性意识障碍，与药物浓度无关，呈丙戊酸剂量非依赖性，而与血氨浓度相关。丙戊酸可致血氨升高，但并不是所有血氨升高者都会发生VHE，轻度一过性血氨升高无症状者，无需停药。升高程度较高，出现昏睡、昏迷等意识障碍者立即予以停药［5］、L-肉碱［6］或血液透析等治疗。国外报道［7－10］，VHE多发生于服药数天或数周后，以儿童、青少年多见，肉碱缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶的基因缺失者更易发生VHE。

丙戊酸钠致VHE的机制目前尚不完全清楚，综述国外研究可能与以下途径有关:①氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)途径［7］:CPS-1是体内尿素合成反应中氨与CO2合成氨基甲酰磷酸反应的关键酶。N-乙酰谷氨酸(AGA)是CPS-1的激活酶。有研究表明，丙戊酸可抑制AGA的体内合成，从致使CPS-1活性降低，影响尿素合成，血氨升高;②谷氨酰胺途径［8］:谷氨酰胺在脑组织固定和转运氨的过程中起着重要作用。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代谢的关键酶。丙戊酸及其代谢产物经肾脏代谢时可促进谷氨酰胺重吸收增加，同时可刺激谷氨酰胺酶活性增加，谷氨酰胺分解代谢增加，体内游离氨浓度升高;③肉碱途径［9］:丙戊酸是一种短支链饱和脂肪酸，分解代谢过程肉碱促进脂酰辅酶-A向线粒体内转移氧化供能，丙戊酸可促进肉碱经尿液排出，致使体内肉碱含量下降，丙戊酸代谢时间延长;④基因缺陷［10］:VHE患者可能存在鸟氨酸氨甲酰基转移酶的基因缺失，国外报道，人群发病率大约1∶30000。尿素合成缺陷，患者尿中乳清酸排除增加，血液中铵盐、谷氨酰胺、丙氨酸升高，瓜氨酸浓度降低。

VHE出现意识障碍的原因考虑主要与血氨升高有关［11－13］。①体内谷氨酰胺重吸收增加，分解酶活性增加，使氨的解毒作用受损，细胞外谷氨酸聚积增多，从而导致神经元兴奋毒性损伤;②脑内氨浓度升高与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸增加，导致参加三羧酸循环的α-酮戊二酸减少，脑内ATP合成减少，导致脑功能障碍昏迷等;③体内谷氨酰胺重吸收增多而细胞毒性释放减少，使细胞内渗透压增高，水分内向流动引起细胞水肿能量代谢障碍。

VHE意识障碍需与丙戊酸对肝、脑毒性反应［14］致意识障碍相鉴别。肝毒性以功能异常为主要特点，大多数年龄＜30岁，常见于服药后6个月内，与剂量无关，通常表现为胃肠道不适、进行性嗜睡、肝功能试验异常，尽管停药，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷征象仍可发生。脑毒性致神经功能紊乱，出现嗜睡或木僵、昏迷、高热，查体可见严重脑损害、肌张力降低、深浅反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改变等，早期血液透析有效，常发生于联合用药特别是苯巴比妥联合使用或突然增加丙戊酸剂量时。VHE意识障碍为可逆性的，肝肾功能正常，病理征阴性。

VHE的治疗停用VPA是治疗VHE的基本方法，一般停药后1 d至数天，患者意识会出现明显好转，补充L-肉碱可明显改善VAP相关的毒性反应，可加速脂酰辅酶-A向线粒体内转移氧化，体内ATP合成供能增加，加速肝脏尿素循环［14］。国外报道L-肉碱使用剂量为50～100 mg/(kg.d)。本组患者予以停用德巴金同时，给予精氨酸15 g静滴，促进尿素合成，加速氨的代谢和排出，治疗有效。

综上所述，VHE是临床上非常少见的不良反应，患者血氨升高也并不都出现症状，如果患者服用丙戊酸钠药期间，出现急性亚急性意识障碍甚至昏迷时，请广大医务工作者及时想到VHE的可能，注意复查血氨、药物浓度、脑电图等及时诊断治疗，以免耽误病情，造成不必要的损害。

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