王 齐，向定成

(1南方医科大学研究生学院，广州510515;2广州军区广州总医院)

降脂治疗已列入冠心病二级预防的临床常规治疗方案，对于高脂血症等心血管高危因素患者，亦是常规药物治疗。但过分降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是否对机体的其他方面生理功能产生影响，如性激素等多种以胆固醇为合成前体的类固醇类激素是否会因LDL-C的过分降低而出现合成不足，进而影响正常生理作用。2009年10月～2010年8月，本实验通过长期观察服用降脂药物的新西兰大白兔的睾酮、雌二醇及促甲状腺激素水平，探讨长期降脂治疗是否会对正常新西兰大白兔的性激素和促甲状腺激素产生不利影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物与分组 48只清洁级新西兰大白兔由广东省动物试验中心提供，雌雄各半体质量(1.7±0.3)kg，年龄(0.5±0.1)岁。随机平均分为A、B、C 3组，每组雌雄各半。A组为空白对照组，B组给予辛伐他汀20mg/(kg·d)，C组给予辛伐他汀40mg/(kg·d)。3组一般资料及用药前LDL-C、睾酮、雌二醇和促甲状激素水平比较无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 药品与仪器 辛伐他汀，默沙东公司提供。睾酮、雌二醇酶联免疫试剂盒由广州聚研生物科技有限公司代购。

1.3 实验方法 持续用药10个月后，再次检测各组LDL-C、睾酮、雌二醇和促甲状激素水平。清晨采血，每次采血前均禁食12 h，避免因生理情况变化造成的激素水平生理性波动。使用采血针采经耳缘静脉采血，前2ml血弃去，回血畅通时留取血样3ml，静置室温待血液自然凝固10～20min，3 000 r/min离心20min，取上层清液，沉淀弃去。本实验采用酶联免疫法检测睾酮、雌二醇、促甲状腺激素水平，采用氧化酶法测定LDL-C。具体操作均严格按照说明书。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计学处理，指标结果以±s表示，行LSD检验分析，以P≤0.05为有统计学差异。

2 结果

用药10个月后3组LDL-C、睾酮、雌二醇、促甲状腺激素水平比较见表1。

表1 3组用药后LDL-C、睾酮、雌二醇、促甲状腺激素水平比较(±s)

表1 3组用药后LDL-C、睾酮、雌二醇、促甲状腺激素水平比较(±s)

注:与A组比较，*P＜0.05，△P＜0.01;与B组比较，#P＜0.05

组别 LDL-C(mmol/L)睾酮(ng/ml)雌二醇(pg/ml)雌兔 雄兔 雌兔 雄兔促甲状腺激素(μIU/ml)A组 1.81±0.36 2.94±0.45 52.62±4.69 159.82±36.8 19.49±20.12

3 讨论

他汀类药物与性激素存在紧密联系和相互作用，且均对动脉粥样硬化进程造成一定影响，其相互作用可能对动脉粥样硬化的发生发展具有一定的意义［1～4］。当LDL-C减少的同时，可能使得类固醇激素合成原料减少，进而减弱类固醇激素合成。因此，明确降脂治疗在降脂的同时是否影响性激素的水平，将对临床治疗有重大意义［5～9］。

目前国内并未对降脂治疗与性激素水平间关系进行系统研究。本实验采用新西兰大白兔作为研究对象，排除了年龄、糖尿病等其他干扰因素，实验周期长达10个月，占新西兰大白兔生命周期的1/3～1/6，模拟临床他汀类药物长期维持服用的特点，更有助于明确他汀类药物对人体激素分泌影响。同时增加观察指标促甲状腺激素一项，探讨他汀类药物是否对甲状腺轴存在影响。结果提示，使用辛伐他汀进行降脂治疗可能降低雄兔的雌二醇水平与雌兔的睾酮水平，且与剂量成相关性，但对促甲状腺激素无明显影响。此结果说明降脂治疗可能影响性激素水平，造成此结果原因可能因为雄兔体内雌激素并非由卵巢分泌主要由肾上腺皮质分泌且量偏少，雌兔睾酮主要由卵巢分泌但水平较低。当人体内类固醇激素合成原料下降时，首先影响肾上腺皮质且因其分泌量少，受原料影响可能较大，因此出现雌激素水平下降，而卵巢则在原料减少时可能优先保证雌激素分泌从而睾酮水平波动较大。而其他激素水平未出现上述变化，也可能因为本实验样本量偏少，激素间水平差异存在但较小不足以出现统计学差异，造成假阴性结果。此为本实验设计不足之处。动物与人类体内生理系统存在差异，为进一步明确降脂治疗与性激素水平关系，需要进一步大规模随机对照前瞻性实验方能予以明确。

当前对于他汀类药物和性激素的相互作用仍成争议局面，上述研究结果各异，且他汀类药物使用剂量参差不齐，研究周期偏短，各研究间缺乏对比性，均是单中心小规模观察性研究或回顾性研究，缺乏大规模多中心随机对照前瞻性研究。目前仍不能排除他汀类药物对性激素存在影响，因此临床医师建议患者长期服用降脂药物时，应注意观察性激素水平变化。

［1］Schatzl G，Madersbacher S，Temml C，et al.Serum androgen levels in men:impact of health status and age ［J］.Urology，2003，61(3):629-633.

［2］Van Pottelbergh I，Braeckman L，De Bacquer D，et al.Differential contribution of testosterone and estradiol in the detemination of cholesterol and lipoprotein profile in health middle-aged men［J］.Atherosclerosis，2003，166(1):95-102.

［3］Ma R，Wu S，Lin Q.Homologous up-regulation of androgen receptor expression by androgen in vascular smooth muscle cells［J］.Hom Res，2005，63(1):6-14.

［4］Hatakeyama H，Nishizawa M，Nakagawa A，et al.Testosterone inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human aortic endothelial cells［J］.FEBS Lett，2002，530(1-3):129-132.

［5］Hammons KB，Edwards RF，Rice WY，et al.Golf-inhibiting gynecomastia associated with atorvastatin therapy［J］.Pharmacotherapy，2006，26(8):1165-1168.

［6］Ushiroyama T，Nosaka S，Ueki M，et al.Short-terMeffects of lowdose atorvastatin on inflammatory status and lipid profiles in perimenopausal hypercholesterolemic hypertriglyceridemic women［J］.Int J Cardio，2006，113(1):66-75.

［7］Kocum TH，Ozcan TI，Gen R，et al.Does atorvastatin affect androgen levels in men in the era of very-low LDL targeting therapy［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2008，6(3)，12-19.

［8］Hall SA，Page ST，Travison TG，et al.Do statins affect androgen levels in men results from the Boston area community health survey［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16(8):1587-1594.

［9］Mondul AM，Selvin E，Rohrmann S，et al.Association of serum cholesterol and cholesterol-lowering drug use with serum sex steroid hormones in men in NHANES Ⅲ ［J］.Cancer Causes Control，2010，21(10):1575-1583.