谢燕贤，陈丽娜，温中明，李东（1.深圳市宝安区石岩人民医院，深圳市 518108；.深圳市宝安区人民医院，深圳市 518101；.深圳市光明新区公明人民医院，深圳市 518106；.深圳市人民医院，深圳市 51800）

盐酸洛美沙星是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有优良的药动学和药效学特征，毒副作用小，不易产生耐药性，抗菌谱广，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、变形杆菌及大肠杆菌都有很强的抗菌活性，在国外已被广泛应用[1]。地塞米松为甾体类强效抗炎药，对各种耳部手术后的辅助治疗有显著作用，能有效减轻病变过程中的炎症反应和组织损害，减少疤痕形成，抑制抗原抗体反应，使炎症反应过程缩短[2]。炎症常由细菌感染引起，在应用抗菌药物抗感染的同时应用强效抗炎药以产生协同作用来防止或减轻炎症很有必要。目前市场上五官科制剂数量少，耐药菌日益增多，临床急需新型药物，为此笔者研发了复方洛美沙星缓释凝胶滴耳剂（Compound Lomefloxacin Gel Eardrops，CLGE），用于治疗敏感菌引起的中耳炎、外耳道炎，使用方法为滴耳，每日2次，每次3～4滴。为控制其质量，笔者对其质量进行了考察。

1 试药与仪器

1.1 试药

盐酸洛美沙星标准品（批号：0452-200001，纯度：90.0%）、地塞米松标准品（批号：100122-200304，纯度：98.5%）均由中国药品生物制品检定所提供；复方洛美沙星缓释凝胶滴耳剂（深圳市人民医院，批号：20100923、20100924、20100925，规格：每支5 mL）；卡波姆-940（上海人民制药厂，批号：040823）；其他辅料均为药用级，试剂均为分析纯。

1.2 仪器

1100型高效液相色谱（HPLC）仪（美国Agilent公司）；AEL204电子微量分析天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；KQ-500B超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；7530G分光光度计（上海惠普分析仪器有限公司）。

2 方法与结果

2.1 复方洛美沙星缓释凝胶滴耳剂的制备

2.1.1 处方组成。

盐酸洛美沙星3 g，地塞米松1 g，丙二醇30 mL，甘油20 mL，乙醇20 mL，卡波姆-94010.0 g，三乙醇胺13.5 g，纯化水适量，加至1000 mL。

2.1.2 制备方法。

将处方量的卡波姆-940搅拌后缓慢加到适量的水中，充分搅拌，使溶胀分散均匀，加入甘油研匀，然后边搅拌边加入三乙醇胺，使成凝胶基质；取处方量的盐酸洛美沙星和地塞米松加入水中，再加入乙醇和丙二醇搅拌使溶解混匀，将药液滴加到凝胶基质中，在搅拌下将蒸馏水加至全量，搅拌均匀，调节pH值为5.5～6.5，得白色半透明胶体，分装即得。

2.2 质量控制

2.2.1 性状。

本品为白色半透明凝胶，均匀细腻，分散性好。

2.2.2 鉴别。

（1）盐酸洛美沙星：取本品2 g，置于水浴上加热蒸干，加丙二酸30 mg、醋酐0.5 mL，水浴加热10 min，显红棕色。

（2）地塞米松：取本品2 mg，加硫酸2 mL，振摇溶解，5 min内溶液显淡红棕色，加水10 mL混匀，颜色消失。

2.2.3 检查。

取本品5 g，加纯化水25 mL稀释，搅拌5 min后测定pH值为5.8，符合滴耳剂弱酸性的要求。

2.2.4 含量测定[3，4]。

本品系含盐酸洛美沙星和地塞米松的复方制剂，在控制产品质量时需要检测此2种成分。但因上述2种成分在同一色谱条件下不易完全分离，故分别参照陈丽娜等[3，4]所述方法建立不同的HPLC色谱条件分别进行检测。

（1）色谱条件：①地塞米松。色谱柱：Alltima HP C1（8250 mm ×4.6 mm，5 µm）；流动相：乙腈-水（40∶60），pH：3.0～3.5；流速：1.0 mL·min－1；检测波长：240 nm；柱温：40 ℃；进样量：20 μL。理论板数以地塞米松计算不低于5000。②盐酸洛美沙星。色谱柱：Diamonsil C1（8250 mm×4.6 mm，5µm）；流动相：0.05 mol·L－1枸橼酸溶液（用三乙胺调节pH至4.0）-乙腈（85∶15）；流速：1.0 mL·min－1；检测波长：287 nm；柱温：25 ℃；进样量：20 μL。理论板数以盐酸洛美沙星计算不低于2500。

（2）方法学考察：按规定方法进行含量测定方法学考察，结果表明，所建立的方法线性关系、精密度、稳定性、回收率均较好，各成分色谱峰可达基线分离，分离度大于1.5，空白辅料无干扰。

（3）含量测定：分别精密吸取标准品与供试品溶液[3，4]各20 μL，注入液相色谱仪，按上述色谱条件测定，记录色谱，以外标法计算样品中盐酸洛美沙星和地塞米松的含量，结果见表1。

表1 样品含量测定结果（n＝3）Teb 1 Results of content determination of samples（n＝3）

2.2.5 体外释放度的测定。

取本品3 mL（约相当于盐酸洛美沙星9 mg，地塞米松3 mg），装入透析袋中，加入1 mL含5%乙醇的磷酸盐缓冲液（pH＝7.4）。透析袋用胶线封好，放入100 mL锥形瓶中，加入50 mL释放介质（含5%乙醇的磷酸盐缓冲液），固定于恒温水浴振荡器中（37 ℃，60 r·min－1）。分别在1、12、24、36、48、64、72、84 h时取样5 mL（补充相同温度的释放介质5 mL），以色谱法测定含量，计算凝胶中药物的累积释放百分率，释药曲线见图1。

图1 复方洛美沙星缓释凝胶滴耳剂体外释药曲线Fig 1 Accumulative released curve of Compound lomefloxacin sustained-release gel eardrops in vitro

由图1可见，复方洛美沙星缓释凝胶滴耳剂有明显的缓释作用，盐酸洛美沙星和地塞米松1 h时累积释药百分率均小于30%，36 h时分别为53%、52%，72 h时均大于80%，符合缓释制剂释放度规定。

2.2.6 稳定性试验。

（1）光照试验：取本品在照度（4500±500）lx条件下放置10 d，分别于0、1、3、5、10 d时取样，观察外观变化，测定pH值、主药含量。结果10 d时制剂外观颜色稍加深，pH值略有下降，盐酸洛美沙星和地塞米松含量分别下降为90.1%和92.2%，结果详见表2。

表2 样品光照和高温试验结果Tab 2 Results of light and high temperature tests

（2）高温试验：取本品在60℃恒温水浴箱中放置10 d，并分别于0、1、3、5、10 d时取样，观察外观变化，测定pH值及盐酸洛美沙星和地塞米松的含量。结果10 d内制剂外观无明显变化，pH值、盐酸洛美沙星和地塞米松的含量也无明显变化，结果详见表2。

（3）离心试验：取本品置于离心管中，3000 r·min－1离心30 min后观察，未见分层现象。

（4）耐热耐寒试验：将本品分别置于55℃水浴6 h和－4℃冰箱24 h，未见分层现象，性状和黏度也均无变化。

（5）放置试验：取3批本品各5支，分别于（39±1）、（25±1）、（5±2）℃下避光放置6个月，结果，性状、黏度均无变化，pH值、含量、粒度、装量和微生物限度符合2010年版《中国药典》（二部）凝胶剂和滴耳剂项下规定[5]，结果详见表3。

表3 样品放置试验结果（n＝3）Tab 3 Results of placement tests（n＝3）

2.2.7 卫生学检查。

选用膜过滤法检查本品，结果细菌总数＜10个/mL，霉菌总数＜10个/mL，未检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。

3 讨论

复方洛美沙星缓释凝胶滴耳剂为新型复方制剂，选用抗菌谱广、活性强的盐酸洛美沙星与强效抗炎药地塞米松配伍，安全性更好，生物利用度高。由于目前国内洛美沙星尚无凝胶滴耳剂研制的文献报道，因此其有非常广阔的应用前景。

本制剂选用卡波姆-940为处方基质，采用胶体磨和缓释技术制备而成。卡波姆-940是丙烯酸基蔗糖交联的高分子聚合物，水溶性高，稳定性强，对皮肤和黏膜无刺激性[5]。将盐酸洛美沙星、地塞米松与卡波姆-940混合制成亲水性凝胶滴耳剂，不仅使药物易于分散，而且能增大黏度，延长药物与病灶接触面积和滞留时间，利于提高药物利用率。另外，在处方中加入甘油可进一步延长药物在病灶周围的滞留时间，使之具有明显缓释功效。而乙醇可增加药物穿透作用，使其充分发挥药效。三乙醇胺作为中和剂，将pH值调至5.5～6.5，使其具有良好的稳定性和有效性，符合耳科用药特点。

稳定性试验表明，盐酸洛美沙星和地塞米松对光不稳定，与相关文献[6，7]报道一致。因此，在制备和分析测试过程中应采取黑布遮光，本品也宜采取避光放置贮存。

综上所述，该制剂制备工艺简单，质量可控，具有明显的缓释作用，避光保存为宜。

[1]方淑贤，杜 光，方建国.临床药物指南[M].第2版.北京：科学出版社，2005：49.

[2]李淑华.鼓室内注射地塞米松治疗突发性耳聋临床观察[J].中国临床医药研究杂志，2008，7（2）：9.

[3]陈丽娜，李 东，谢燕贤，等.高效液相色谱法测定复方洛美沙即型凝胶滴耳剂中地塞米松含量[J].中国药业，2010，19（12）：36.

[4]陈丽娜，李 东，谢燕贤，等.HPLC法测定复方洛美沙星即型凝胶滴耳剂中洛美沙星的含量[J].中国药房，2010，21（25）：2371.

[5]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：711-712，附录16、19.

[6]杨 红，陈 艳，陆 彬，等.醋酸地塞米松眼用凝胶剂的制备与质量控制[J].中国药师，2004，7（11）：839.

[7]王树平，张广求，刘 文.复方盐酸洛美沙星凝胶的制备及质量控制[J].中国药业，2008，17（11）：40.