马 锐，王洪亮，刘玉玲，夏学军，董武军（北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所，北京市 100050）

盐酸尼卡地平（Nic）为第2代双氢吡啶类钙拮抗药[1]，与硝苯地平相比，选择性高、心脏毒性低、疗效好，临床上广泛应用于高血压、心绞痛等的治疗。但其半衰期短，需日服3～4次，血药浓度波动大，易引起头痛、心悸和低血压等不良反应，临床上较少使用其普通制剂。目前，虽然有一些Nic缓释片、纳米囊的研究[1～3]，但是存在释药不完全、受释放介质pH影响等诸多问题。

渗透泵型控释制剂是利用渗透压原理实现药物在体内均匀、恒速地释放的一种制剂技术[4]，其在体内以零级恒速释药，具有药物作用持久、毒副作用低、用药次数少的优点，被公认为地平类药物的黄金给药剂型。难溶性药物由于不能生成均一的溶液，因此不能简单地用单层渗透泵的原理制备恒速释药的渗透泵片，通常采用固体分散[3]或环糊精包合等技术增溶，或是加入高分子膨胀剂、助悬剂等[5]制备改良的单层渗透泵使药物以混悬液形式释放。本试验则是利用柠檬酸对难溶性药物Nic的增溶作用，突破单层渗透泵制剂对药物溶解度的限制，实现零级释药。柠檬酸既是渗透压促进剂，同时又可作为Nic的增溶剂使用，此渗透泵控释制剂及其制备方法已获专利授权[6]，国内、外尚无同类文献报道。

1 仪器与试药

HP8453紫外-可见分光光度计（美国惠普公司）；ZRS智能溶出实验仪（天津大学精密仪器厂）；单冲压片机（北京国药龙立有限公司）；水浴恒温摇床（江苏金坛荣华仪器制造有限公司）；KJ-1型控释片激光打孔机（北京中惠药业有限公司）；BY300A包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）；STY-1渗透压测定仪（天津天大天发有限公司）。

Nic对照品（山东济南科汇医药科技有限公司，批号：090905，纯度：≥98.0%）；Nic单层渗透泵片（中国医学科学院药物研究所制剂组，规格：每片80 mg，含量：100.32%）；醋酸纤维素（CA，美国进口分装，乙酰化度：39.8%）；聚维酮（PVP）K30（北京化学试剂有限公司）；聚乙二醇（PEG）-1500（北京市旭东化工厂，德国进口分装）。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法的建立

2.1.1 测定波长的选择。精密称取干燥至恒重的Nic对照品适量，用水溶解并稀释至浓度约为30 μg·mL－1的溶液，以释放介质为空白，同时按处方比例称取各种辅料同法制备空白辅料并制成溶液，在200～400 nm波长内进行紫外扫描，结果表明Nic在358 nm波长处有最大吸收，空白辅料无干扰。

2.1.2 线性关系与精密度试验。精密称取Nic对照品适量，加甲醇溶解并稀释得质量浓度为506.8 μg·mL－1的对照品贮备液。依次量取0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0 mL贮备液，置于50 mL棕色容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，于358 nm波长处测定吸光度值，以浓度（c，μg·mL－1）为横坐标、吸光度（A）为纵坐标进行线性回归，得标准曲线方程为A＝0.0113c+0.0042（r＝0.9999，n＝7），表明Nic检测浓度线性范围为 5.068～101.36 μg·mL－1。取其中一浓度溶液重复测定5次，吸光度值RSD为0.09%。

2.1.3 方法回收率试验。按渗透泵片中Nic含量的80%、100%、120%，精密称取对照品适量，分别加入处方比例的辅料，用甲醇适量超声处理15 min，放冷，加水稀释，定容，摇匀，过滤。精密量取续滤液5 mL，置于50 mL容量瓶中，加入释放介质至刻度，摇匀，每浓度平行制备3份样品，测定吸光度，计算平均回收率，结果分别为100.82%、99.58%、100.02%，RSD分别为0.53%、0.55%、0.20%。

2.1.4 溶液稳定性试验。分别精密量取1、3、5 mL贮备液，置于50 mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，分别在0、2、6、12、24 h测定溶液吸光度值，结果RSD分别为1.48%、0.54%、0.39%，表明溶液在24 h内稳定。

2.2 渗透压促进剂的筛选

2.2.1 不同渗透压促进剂的活性考察。选取柠檬酸及氯化钠、乳糖、甘露醇等常用渗透压活性物质，以吸水速率与渗透压值为指标，考察不同渗透压促进剂的活性。（1）吸水速率。取不同的渗透压物质用9 mm冲头压制相同厚度的片剂，用CA与PEG-1500的混合溶液（溶剂为丙酮-乙醇＝95∶5）进行包衣，包衣增重5%，即得。对包衣片精密称重为W0，投入溶出杯中，以500 mL水为介质，37 ℃下，转篮法，100 r·min－1搅拌。间隔30 min取样至2 h，吸干包衣膜外水分后精密称重Wi，则i时间点的吸水量为（Wi－W0），将各点吸水量与时间进行线性回归，回归方程的斜率即为吸水速率。（2）渗透压。制备不同渗透压活性物质的过饱和水溶液，滤过，取续滤液经适当稀释后用渗透压测定仪测定。不同渗透压促进剂的吸水速率与渗透压测定结果见表1。

表1 不同渗透压促进剂的吸水速率、渗透压测定结果Tab 1 Absorbing rate and osmotic pressure of tablets using osmotic pressure accelerator

表1结果表明，乳糖、甘露醇吸水速率很慢，饱和溶液渗透压也很低，不适合单独作为难溶性药物的渗透压物质使用；氯化钠、柠檬酸的吸水速率都很快，具有较高的渗透压，能够迅速为渗透泵片提供足够的释药动力，可以作为渗透压促进剂使用。

2.2.2 不同渗透压促进剂对Nic溶解度的影响。以氯化钠、柠檬酸、乳糖、甘露醇的饱和溶液和水为溶剂，37℃条件下制备Nic的过饱和溶液，滤过；取续滤液作适当稀释后，以相应溶剂作为空白对照，在358 nm波长处测定吸光度，外标法计算Nic在各溶剂中的溶解度，结果见表2。

表2 Nic在不同溶剂中的溶解度Tab 2 Dissolubility of Nic in different solvents

由表2结果可见，药物在水中溶解度仅为7.9 mg·mL－1，不能满足单层渗透泵片的要求，药物在无机盐氯化钠溶液中的溶解度更低，不利于单层渗透泵制剂的设计；乳糖、甘露醇的加入对药物溶解度几乎无改善作用；柠檬酸的饱和溶液使Nic溶解度提高了10倍左右，达到了单层渗透泵片对药物溶解度的要求[4]。因此，综合考虑渗透压促进剂的吸水速率、渗透压及对药物溶解度影响，最终选用柠檬酸为渗透压促进剂，以乳糖为辅助渗透压物质。

2.3 单层渗透泵片的制备

取柠檬酸与乳糖（比例1∶1），与主药混合均匀（原、辅料分别过100目筛），加PVP K30的95%乙醇溶液适量制软材，30目筛制粒，60℃干燥1 h后，30目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，选用9 mm冲头压制片芯。采用CA与PEG-1500（CA量的0.7%）的混合溶液（溶剂为丙酮-乙醇＝95∶5）进行包衣，包衣增重6%，于40℃恒温干燥箱中干燥固化12 h后，在片子一侧激光打孔，孔径为0.4 mm，即得规格为每片80 mg的渗透泵片。

2.4 体外释放度试验

2.4.1 体外释放度测定。取“2.3”项下制得的渗透泵片，分别按《中国药典》2010年版二部附录ⅩC项[7]下第一法，以900 mL水为释放介质，（37±0.5）℃下转速为100 r·min－1，依法测定，分别于2、4、6、8、10、12、24 h时取溶液5 mL，经0.45 μm微孔滤膜滤过，同时补加释放介质5 mL。取续滤液，在358 nm波长处测定吸光度，外标法计算渗透泵片的体外累积释放度并与时间t绘制释放曲线，3批片剂释放曲线见图1。

图1 渗透泵片的释放曲线（n＝3）Fig 1 Drug release profile of osmotic pump tablets（n＝3）

图1结果表明，以柠檬酸为渗透压促进剂时渗透泵片24 h累积释放度在95%以上，释药完全。

2.4.2 释放模型的拟合。目前，常用的体外释药曲线[8]拟合模型有零级释放模型、一级释放模型、Higuch（i平面扩散模式）方程、Hixson-Crowel（l立方根定律）方程、Niebergal（l平方根定律）方程等，将渗透泵片的累积释放度F（%）对取样时间（th）进行各释药模型的线性拟合，确定描述药物释放的最佳动力学模型。回归系数r值越接近1表明拟合效果越好，结果见表3。

表3 体外释药模型拟合方程结果Tab 3 Fitted equation of in vitro drug release model

表3结果表明，以柠檬酸为渗透压促进剂制备渗透泵片时符合零级释药方程。

3 讨论

市售Nic缓释胶囊规格一般为每粒40 mg，每日服2次，由于本制剂为24 h控释片，因此设计规格为80 mg，每日服1次。

影响单层渗透泵片释药速率的主要因素[4]有药物在片内溶解度、膜内外渗透压差和包衣膜性质等。针对难溶性药物，溶解度是其限制因素，释药程度往往并不完全。为此，本试验考察了氯化钠、柠檬酸、乳糖等多种渗透压活性物质，发现柠檬酸对Nic有明显增溶作用，使得Nic溶解度提高到约80 mg·mL－1，与以水为溶剂比较提高了近10倍，从而满足了简单单层渗透泵片对药物溶解度的要求；其饱和溶液渗透压值也较高，因此可同时作为渗透压促进剂和增溶剂使用。以柠檬酸为渗透压物质制得的渗透泵片能够维持24 h稳定释药，符合零级释药动力学，不仅释药完全，且工艺简单，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

综上所述，柠檬酸能显著提高Nic溶解度；以柠檬酸为渗透压促进剂制备的Nic单层渗透泵片可平稳释药，且释放完全。

[1]林 丽，郑俊民，云天英.盐酸尼卡地平缓释片的制备及释放度测定[J].海南医学院学报，2009，15（6）：553.

[2]周向荣，孙柏旺，陈慧娜.盐酸尼卡地平核壳型纳米囊的制备及其药剂学性质研究[J].中国药房，2008，19（34）：2685.

[3]Huang YB，Tsai YH，Lee SH.Optimization of pH-independent release of nicardipine hydrochloride extended-release matrix tablets using response surface methodology[J].Int J Pharm，2005，289（1-2）：87.

[4]陆 彬.药物新剂型与新技术[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2005：436-447.

[5]丁雪鹰，高 申，高 静，等.难溶性药物盐酸尼卡地平单室单层渗透泵片的制备[J].中国药学杂志，2005，40（4）：286.

[6]刘玉玲，吴浩翔，夏学军，等.难溶性药物组合物渗透泵控释制剂[P].中国专利：200510065906.2，2005-04-15.

[7]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录ⅩC.

[8]向 柏，曹 亮，莫志江，等.格列吡嗪缓释滴丸的制备及体外释放行为的考察[J].中国新药杂志，2010，19（4）：323.