李文骏,向 华,马庆波

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,铂类药物是目前临床治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)的常用化疗药物,其发挥细胞毒作用的机制是与 DNA形成链间或链内交联而导致 DNA损伤,最终引起肿瘤细胞凋亡[1]。XRCC1是碱基切除修复/单链断裂修复系统中的重要成分,参与铂类药物引起的 DNA损伤修复过程。XRCC1基因产物可激活多聚核苷酸激酶 (PNK)的 3′端磷酸酶和 5′端磷酸激酶的活性,并可作为 “分子支架”结合 PNK、DNA连接酶Ⅲ、DNA聚合酶 β及多腺苷二磷酸核糖聚合酶,促进 DNA单链断裂修复和碱基切除修复[2-3]。研究发现,由于存在多态性,不同个体的 XRCC1活性不一样,这可能是导致不同个体间修复能力差异,从而影响对铂类药物的化疗敏感性的分子基础[4]。因此,探讨如何预测晚期肺癌对化疗药物的敏感性对指导化疗药物选择和实施个体化治疗具有重要意义。近年来,国内外学者针对 XRCC1基因多态性与化疗药物敏感性的关系进行了探索研究。由于该研究往往会受到人群疾病的异质性、单个研究统计效力的局限性以及不同人群和种族特异性等因素的影响,各研究结果不尽一致。本研究采用 Meta分析方法,对有关 XRCC1基因多态性与铂类药物化疗敏感性的关系的研究结果进行综合分析,为进一步研究XRCC1基因多态性与化疗敏感性的真实关联提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 (1)原始资料为已公开发表的文献;(2)研究对象为手术病理、纵隔镜、支气管镜或穿刺活检确诊的晚期肺癌;(3)研究类型为回顾性研究;(4)研究内容为 XRCC1基因多态性与肺癌对铂类化疗敏感性的关系;(5)进行铂类方案化疗至少 2个疗程;(6)疗效评价标准采用WHO标准,以完全缓解 +部分缓解为总有效率;(7)研究均采用非条件 Logistic回归,按照研究对象的年龄、性别、吸烟状况等混杂因素进行校正。

1.1.2 文献剔除标准 (1)动物研究或肺癌细胞系的研究;(2)非铂类方案化疗,化疗不足 2个疗程;(3)摘要或综述;(4)非 XRCC1与铂类化疗关系的研究;(5)重复研究;(6)数据描述不清或样本资料交代不清,统计方法不恰当。

1.2 检索策略 中文关键词:肺癌、XRCC1、铂,联合检索中文科技期刊数据库 (VIP)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库 (CBM)和万方数据库;英文关键词:lung cancer、XRCC1、platinum等,检索 PubMed数据库、EBSCO数据库公开发表的文献。检索时间为 1990年1月—2010年 1月,无语种限制。同时运用文献追溯方法辅以手工检索,收集可能的相关文献。同一研究单位针对同一研究对象所做的研究发表在不同的杂志上,只有最近和最完整的报道被采用。

1.3 资料提取 根据文献纳入和剔除标准筛选文献。提取资料包括:文献题目、作者、发表时间、来源地区、文献出处、XRCC1第 194位野生型 (Arg/Arg)与变异型 (Arg/Trp或Trp/Trp)化疗有效病例数。

1.4 质量评价 由两名评价员分别进行文献质量评价。对每个研究从以下几个方面进行质量评估:(1)试验设计是否科学;(2)研究对象的纳入标准及其基本构成特征是否明确;(3)处理因素、方法是否准确;(4)统计学方法是否恰当;(5)是否对本研究存在的偏倚进行了讨论。以上 5项,每满足一项为 1分,总分≥3分者,质量可靠。

1.5 统计学方法 采用 Cochrane协作网提供的 Revman 4.3软件进行统计检验。本研究纳入的文献测量指标均为计数资料,采用 OR及 95%CI为疗效分析统计量,对异质性检验采用 Q统计量法。根据异质性检验结果选用相应的合并方法,如各试验间存在异质性,进行亚组分析探寻异质性来源,并进行亚组内数据合并计算 OR值;若无法查明异质性的来源,则用随机效应模型计算 OR值;如果各研究结果具有较好的同质性,采用固定效应模型分析。所有数据均为双侧检验,p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价 在数据库中查找到XRCC1基因多态性与铂类化疗敏感性相关文献共 16篇,其中3篇重复发表,6篇不符合文献纳入标准,最终共计 7篇纳入研究[5-11]。均为回顾性研究,累计病例数 915例。由于 7个纳入的研究均为回顾性试验,无随机和盲法要求,纳入研究的方法学质量仅评估其病例数及资料完整性,因此,质量评价均为C级。文献基本特征见表 1。

2.2 Meta分析结果 对纳入的 7篇文献进行异质性分析,异质性检验显示 χ2值分别为 6.30和 2.30,P值分别为 0.39和0.89,认为各研究结果间不存在异质性,采用固定效应模型进行分析。合并 OR值分别为 2.63[95%CI(1.96,3.53)]、2.27[95%CI(1.45,3.56)],见图 1和 2。表明 XRCC1第194位野生型 (Arg/Arg)化疗敏感性较变异型 (Arg/Trp或Trp/Trp)低。

2.3 发表偏倚评估 利用漏斗图进行发表偏倚的描述,从图3中可见大样本的研究分布较集中,小样本的研究多分布在周围,大致呈倒漏斗形,初步提示无显著发表偏倚存在,表明发表偏倚的可能性较小,纳入总体的结果是可靠的。

图 1 XRCC1 Arg194Trp多态性与铂类药物化疗敏感性关系的 Meta分析结果 (A/T与 A/A)Figur e 1 Results of the meta-analysis of the relationship between polymorphism of XRCC1 Arg194Trp and sensitivity to platinumbased chemotherapy(A/T versus A/A)

表 1 纳入研究的文献基本特征Table 1 Main characteristics of eligible studies

图 2 XRCC1 Arg194Trp多态性与铂类药物化疗敏感性关系的 Meta分析结果 (T/T与 A/A)Figur e 2 Results of the meta-analysis of the relationship between polymorphism of XRCC1 Arg194Trp and sensitivity to platinumbased chemotherapy(T/T versus A/A)

图 3 XRCC1 Arg194Trp多态性与铂类药物化疗敏感性关系研究漏斗图Figur e 3 Funnel plot of the relationship between polymorphism of XRCC1 Arg194Trp and sensitivity to platinum-based chemotherapy

3 讨论

肿瘤个体化治疗包含了临床因素的个体化治疗和功能基因组学以及蛋白质组学的个体化治疗,真正意义的肿瘤个体化治疗是功能基因组学的个体化治疗。药物代谢酶、转运蛋白的受体和其他药物作用靶点的基因多态性是引起药物效应个体差异的重要原因[12]。

肺癌发病率及病死率较高,铂类联合化疗已成为进展期NSCLC的标准化疗方案[13-14],但由于不同个体对药物的敏感性不同,传统的化疗方案面临很大的挑战。XRCC1是 DNA修复基因中的重要成员,对维持基因组稳定十分关键。研究显示,该基因在进化保守区有单核苷酸多态性,导致其编码区第194位密码子的取代改变 (Arg转变为 Trp),并且可能影响XRCC1蛋白的正常功能,降低 DNA修复能力。而在铂类药物化疗后,XRCC1基因多态性改变能降低其修复铂类药物引起的 DNA损伤的修复,进而提高化疗疗效。然而,有关 XRCC1基因多态性与铂类药物化疗敏感性关系的临床研究结果不尽一致,例如 Yuan等[15]研究发现 XRCC1 Arg194Trp的多态性对晚期铂类化疗 NSCLC患者的生存无影响;而 Gurubhagavatula等[16]认为 XRCC1基因多态性能作为进展期 NSCLC患者铂类化疗效果评估的重要预测因子;Kang等[17]也认为 XRCC1能作为化疗敏感性的标志物。本研究共纳入相关文献 7篇,异质性分析提示各研究间不存在异质性,采用固定效应模型分析,合并后结果显示 Arg/Trp和 Trp/Trp等位基因同 Arg/Arg比较,OR值分别为 2.63[95%CI(1.96,3.53)]、2.27[95%CI(1.45,3.56)],Meta分析结果提示 XRCC1基因多态性和铂类化疗药物敏感性有关。

Meta分析能系统客观地综合评价及定量分析多个研究结果,提高了检验效能,但由于 Meta分析是一种建立在他人研究结果之上的定量分析方法,受他人研究资料的影响较大,偏倚在某种程度上来说是不可避免的,最常见的偏倚为发表偏倚即阳性结果的文章易于发表。另外,本研究搜索了公开发表的文献,缩窄了数据来源。语种偏倚也进一步促进了发表偏倚。同时,在我们选入的研究中,大多数并没有考虑选择化疗方案的不同对研究结果造成的影响,也没有排除性别、年龄、吸烟史、病理组织学类型及临床分期等因素对化疗敏感性的干扰。因此还需要有大样本、多变量的分析研究来进一步证实和完善本研究结果。

1 Reed E.Platinum-DNA adduct,nucleotide excision repair and platinum based anti-cancer chemotherapy[J].Cancer Treat Rev,1998,24(5):331-344.

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3 Whitehouse CJ,Taylor RM,Thistlethwaite A,et al.XRCC1 stimulates human polynucleotide kinase activity at damaged DNA termini and accelerates DNA single-strand break repair[J].Cell,2001,104(1):107-117.

4 Rosell R,Lord RV,Taron M,et al.DNA repair and cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2002,38(3):217-227.

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14 王延红,温建成,卢雨霖,等.多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察 [J].实用心脑肺血管病杂志,2009,17(6):476.

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