赵 钰,徐 昕,徐茂忠

(东南大学医学院附属江阴医院血液科,江苏江阴,214400)

血栓性血小板减少性紫癜(T TP)是临床少见的血栓性微血管病,其病因尚未完全阐明,且起病急骤,进展迅速,症状多种多样、轻重不一,病死率较高。近年来的研究表明,早认识、早诊断、早应用血浆置换等治疗后,该病的病死率由80%～90%可降至25%左右。本院对11例T TP患者运用血浆置换治疗,疗效满意,现报告如下。

1 资料与方法

选择本院血液科2007年7月～2010年6月收治的TTP患者11例,其中男 3例,女 8例,年龄16～67岁,中位年龄36岁;原发8例,继发于感染2例,继发于系统性红斑狼疮1例。所有患者均为急性起病,临床以血小板减少引起的出血、微血管病性溶血性贫血、神经精神障碍、肾脏损害、发热为典型的“五联征”表现[1]。出血主要以皮肤粘膜为主,表面为瘀点、瘀斑等,合并有1例消化道出血,1例阴道出血;贫血为轻度或中度,呈进行性加重;神经精神障碍主要表现为头痛和(或)失语、谵妄、嗜睡、昏迷、烦躁、幻觉、胡言乱语等,初期为一过性,并可反复发作;肾脏损害主要为血尿素氮和肌酐水平升高、蛋白尿、血尿等,严重者可发生急性肾功能衰竭;发热多为中等程度,体温为37.6℃～39.4℃,在疾病不同时期均可发热。具有五联征的患者有9例,具有四联征(无肾脏损害或无发热)的患者有2例,但症状发生的时间顺序有所差别。

血常规结果:血红蛋白(Hb)42～94 g/L,中位数为72g/L;血小板(PLT)4×109～35×109/L,中位数为19×109/L;网织红细胞(Ret)4.0%～48.0%,中位数为8.5%。所有患者血涂片中均见裂红细胞增多。肝功能结果:总胆红素(TBIL)26.6～101.0 mmol/L,中位数为51.8 mmol/L;间接胆红素(IBIL)9.7～39.5 mmol/L,中位数为51.8 mmol/L;乳酸脱氢酶(LDH)570～2 713 mmol/L,中位数为 987 mmol/L。所有患者Coombs试验均阴性。凝血四项:部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原定量(Fbg)、凝血酶时间(TT)基本正常。骨髓检查:红系增生明显活跃、巨核细胞增多。尿常规:蛋白尿(+～ )、血尿(+～ )。8例患者尿素氮及肌酐轻度增高,其余患者正常。5例送检苏州大学附属第一医院检测ADAMTS13,结果为明显低下;1例存在抗ADAMTS13抗体,5例未能送检。

11例患者均采用血浆置换(PE)及血浆输注、激素治疗等综合措施,其中联合长春新碱治疗3例。PE的具体方法见文献[2]。

2 结 果

11例患者中,7例行3次PE后,病情较前显著好转;2例行4次PE后,病情达缓解标准;2例行1次PE后,病情未好转,其中1例因经济原因未能继续给予PE治疗而病情加重在短期内死亡;另1例在3个月后复发,未再给予PE治疗而短期内死亡。综上所述,血浆置换治疗近期总有效率为81.82%(9/11)。

治疗期间,1例患者出现皮肤变态反应,降低PE治疗的速度,以及肾上腺皮质激素联合抗组胺药物进行对症治疗后,症状缓解。其余患者均未见枸橼酸反应等不良反应发生。

3 讨 论

TTP根据病因可分为原发性及继发性,原发性无特殊病因可寻,病情易反复发作,多数病例属此型;继发性有特定的病因,如病毒和细菌感染、肿瘤、妊娠、自身免疫性疾病等。药物也可以致病,常见的药物有丝裂霉素、环孢菌素A和口服避孕药等。近年报道较多的异基因骨髓移植等因素也可引起TTP[3-6]。本组11例患者8例为女性,其中6例为非妊娠期育龄期妇女,2例继发于上呼吸道感染,其发病规律符合文献报道[7]。

TTP主要由于微血管内皮细胞广泛损伤,引起多聚体血管性血友病因子(UL-vWF)的大量释放,同时因vWF-裂解蛋白酶(vWF-CP)缺乏及血小板活化因子抑制物(PAFI)的缺乏或功能缺陷所致。vWF-CP又名ADAMTS13(2001年提纯后被重命名),是一种裂解素样并伴凝血酶敏感蛋白I型重复区的金属蛋白酶,属ADAMTS家族,其编码基因已被克隆[8],其基因定位于9号染色体(9q34),长度为37 kb,含 29个外显子。ADAMTS13相对分子质量为300×103,能特异地降解vWF,切割位点为A2结构域的Tyr842-Met843。原位杂交研究提示ADAMTS13由肝窦细胞合成。健康的正常人体内,内皮细胞产生vWF并释放入血,被血浆中的vWF-CP裂解。而在TTP的急性发作期,vWF-CP严重缺陷,导致vWF裂解发生障碍,而以大量的异常大分子UL-vWF的形式存在于血循环中。家族性T TP是由vWF裂解酶的先天性缺陷所致;而非家族性TTP是由于血循环中存在vWF裂解酶的抑制物-IgG抗体导致[9]。因此,vWF裂解酶的缺陷是TTP发病机制的重要环节。另外,大量的大分子UL-vWF未被裂解,可直接损伤血管内皮,以及提高血小板黏附与聚集功能,形成微血栓,导致组织缺氧、坏死,并引发血小板消耗性减少而发生出血现象;微血栓沉积引起微血管狭窄,红细胞通过微循环时发生变形、损伤、破裂等机械损伤,出现微血管病溶血性贫血,最终导致TTP的发生。

TTP至今仍是一种潜在致死性疾病,自血浆置换疗法应用以来,其预后有了较大的改观,目前血浆置换是治疗TTP的首选疗法。既往该病的死亡率达80%～90%,近年采用血浆置换和血浆输注后可使64%～80%病人的病情缓解,本组病人血浆置换治疗近期总有效率为81.82%(9/11),符合文献报道[10]。

TTP的其他治疗包括:①血浆输注:适用于慢性型及复发型患者,不宜应用冷沉淀,因为含大量vWF,可加重血管内血小板聚集;采用血浆冷上清(去除UL-vWF、纤维蛋白原、纤维连接蛋白)治疗效果显著。②免疫抑制剂:肾上腺皮质激素能稳定血小板和内皮细胞膜,并抑制vWFCP抗体产生;长春新碱能够改变血小板膜糖蛋白受体,阻止vWF多聚体附着等。③抗血小板聚集或抗凝药物:阿司匹林、双密达莫及低分子右旋糖酐等,可作为辅助治疗,宜与其他疗法联合应用,确切疗效各家报道不一。④脾切除:能消除抗体产生部位。⑤原发性疾病的治疗。⑥基因重组蛋白酶和基因治疗。

[1] 张之南.血液病诊断及治疗标准·第3版[M].北京:科学出版社,2006:176.

[2] 彭侃夫,赵洪雯,余荣杰,等.血浆置换成功治疗血栓性血小板减少性紫癜12例报道[J].重庆医学,2008,37(8):815.

[3] 刘 芳,冯胜强,杨清明,等.血栓性血小板减少性紫癜临床诊断及误诊分析[J].中华保健医学杂志,2011,13(2):130.

[4] Michael M,Elliott E J,Ridley G F,et al.Interventions for haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,21(1):CD003595.

[5] 刘庆荣,刘洪涛,王 欢,等.山莨菪碱联合血浆置换治疗血栓性血小板减少性紫癜临床观察[J].实用临床医药杂志,2010,14(11):50.

[6] Stavrou E,Lazarus HM.Thrombotic microangiopathy in haematopoietic cell transplantation:an update[J].Mediterr J Hematol Infect Dis,2010,2(3):e2010033.

[7] 李忠俊,卢来春,滕本秀,等.血浆置换治疗血栓性血小板减少性紫癜的临床研究[J].重庆医学,2007,36(17):1728.

[8] Peyvandi F,Palla R,Lotta LA.Pathogenesis and treatment of acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Haematologica,2010,95(9):1444.

[9] Tsai HM,Raoufi M,Zhou W,et al.ADAMTS13-binding IgG are present in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Thromb Haemost,2006,95(5):886.

[10] 韩 红,邹 萍.血栓性血小板减少性紫癜及其研究进展[J].临床内科杂志,2007,24(2):142.