姜帅,魏桂荣,梁直厚

华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科,武汉430022

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种慢性进行性的神经退行性疾病,临床上以进行性的记忆缺失及认知功能障碍为主要表现。在组织病理方面,AD有 3大特征,即β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在胞外沉积形成的老年斑(senile plaques,SP)、胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)、神经元突触的丢失及神经细胞的凋亡。95%的AD患者为散发性,其发病仍机制目前仍未完全阐述清楚。

早在20世纪80年代Davis等[1]就发现AD患者的皮质醇水平较之同龄非痴呆老年患者显著升高,并且其升高程度与痴呆的严重程度平行,据此他提出AD的应激/糖皮质激素的级联放大作用假说,该假说认为长期慢性的应激引起进行性持续性的体内糖皮质激素(glucocorticoids,GC)水平升高,从而导致下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitaryadrenal,HPA)轴的负反馈功能障碍,引起海马GC敏感神经元的变性退化,进而出现进行性认知行为的失调,最终发展为痴呆。随后的研究发现过量的GC是通过海马的GC受体(GC receptors,GR)发挥作用,并引起GR的下调,从而导致HPA轴负反馈功能失调。近年来,大量的动物试验及临床研究对GC与AD之间的发病机制做了进一步的探讨,证实过量的GC水平介导与AD发病相关的一系列病理生化改变,如Aβ的产生、tau蛋白的高度磷酸化、神经的可塑性及氧化应激、钙紊乱等[2-5]。与之相应的是,相关药物的临床试验(如GC拮抗剂在AD患者治疗中的使用)也得到了一些患者受益的结果[6]。因此,深入探讨GC与AD发病之间的相互关系,对进一步阐明AD的发病机制及寻求新的治疗方法具有重要意义。……