胡林壮，李淮玉

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院神经内科，合肥230001)

动脉粥样硬化(AS)是严重危害人类健康的心、脑血管疾病的主要病因和病理基础。动脉粥样硬化性脑梗死为最常见的脑血管疾病之一，随着人口老龄化和生活水平的提高，其发病率呈逐年增高趋势。动脉粥样硬化的形成与脂代谢紊乱及炎性反应关系密切相关，近年来研究显示载脂蛋白C3(Apo-C3)在脂代谢中具有重要作用，并且参与动脉粥样硬化的炎性反应。载脂蛋白C3在冠心病(CHD)患者中研究较多，并作为CHD的独立危险因素之一［1-2］，可预测CHD患者5年内的病死率［3］。但对其在脑梗死患者研究较少，本研究即通过测定急性动脉粥样硬化脑梗死患者的血浆载脂蛋白C3及超敏C反应蛋白(hs-CRP)的含量来探讨其间相互关系。

1 对象与方法

1.1 入选对象 观察组60例，收集2009年9月至2010年3月间安徽省立医院神经内科急性脑梗死患者，男性38例，女性22例，年龄43～79岁，平均(58.5±7.2)岁，均符合1995年全国第四届脑血管病会议诊断标准，并经CT或MRI证实，且具备以下条件:1)经头颅CT证实无颅内出血，2)经血管检查(颈动脉彩色多普勒超声、头颅MRA、CTA、DSA)检查证实有动脉粥样硬化，3)排除由心源性、动脉炎性引起的脑梗死，4)无感染及肿瘤。按美国国立卫生研究所脑卒中量表(NIHSS)标准进行进行神经功能缺损评分。对照组30例，为我院健康体检人员，男17例，女13例，年龄42～72岁，平均年龄(56.9 ±7.7)岁，既往无高血压、糖尿病、高脂血症，近半年无急性严重心、肝、肺、肾疾病。且行颈动脉彩色多普勒超声证实无明显颈动脉粥样硬化。两组年龄、性别构成比差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 记录每例患者的年龄、性别、相关病史、血脂情况、血管检查情况、血糖。所有患者在1天内、第7天进行NIHSS评分。

1.2.2 血浆Apc-C3、hs-CRP测定 所有患者在入院后1天内抽取晨起、空腹静脉血2ml，入院后第7天抽取晨起、空腹静脉血2m l，以及对照组晨起、空腹静脉血2ml，离心后取血浆放入－80℃冰箱储存。Apc-C3采用酶联免疫分析法测定，试剂盒用美国RD公司生产，由合肥京信融宇生物技术有限公司提供，使用仪器为奥地利Biovell全自动酶标仪，hs-CRP采用免疫比浊法测定，试剂有德国BN-2生产，使用仪器为西门子BN-2蛋白仪。

1.3 统计学处理 使用SPSS17.0软件进行统计分析。各组生化数据均采用均数±标准差(±s)表示，两组间数据采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Apo-C3测定 脑梗死患者Apo-C3含量较对照组患者有明显升高，两组差异有统计学意义(P＜0.01)，观察组患者三酰甘油水平较对照组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 观察组和对照组血清Apo-C3、三酰甘油、VLDL含量比较(±s)

表1 观察组和对照组血清Apo-C3、三酰甘油、VLDL含量比较(±s)

注:与对照组比较，a P ＜0.01，b P ＜0.05

b

2.2 Hs-CRP测定 患者入院后第1天血浆hs-CRP水平［(3.61±1.09)mg/L］及第 7天血浆 hs-RP 水平［(3.02±0.99)mg/L］均明显高于对照组血浆 hs-CRP 水平［(1.10 ±0.39)mg/L］，均差异有统计学差异(P＜0.01)，且第7天血浆hs-CRP水平较第1天有所下降 (P＜0.05)。

2.3 NIHSS评分 随着病情的好转hs-CRP逐渐下降，但仍高于健康对照组(P＜0.01)，第7天NIHSS评分(8.82±4.48)与第 1 天(11.08 ±5.52)比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

3.1 动脉粥样硬化脑梗死与载脂蛋白C3水平的相关性 Apo-C3是一种水溶性低分子量蛋白质，是载脂蛋白C族中含量最丰富的一类，ApoC3主要由肝脏合成，仅小部分在小肠合成［4］。目前国内外研究显示Apo-C3在脂类代谢中起重要的作用，其主要机制如下:(1)Apo-C3特异地抑制乳糜微粒(CM)和VLDL对脂解刺激受体的结合，同时Apo-C3能强烈的抑制肝脏对VLDL的摄取，引起血浆VLDL清除减少，血脂升高［5-7］，促使动脉粥样硬化的发展。(2)Apo-C3促进肝脏VLDL的合成及分泌［8］。(3)Apo-C3与Apo-C1一起作为肝细胞脂肪酶(LPL)的抑制剂［9］，LPL活性的降低或合成的减少均可导致体内高TG血症。此外，目前研究显示Apo-C3不仅仅参与了脂类的代谢，亦在炎性反应方面参与了动脉硬化的形成:(1)Apo-C3促进血管上皮细胞表达血管细胞粘附分子VCAM-1及细胞间粘附分子ICAM-1［10］，从而促进动脉粥样硬化的形成。(2)Apo-C3通过激活蛋白激酶Cβ(PKCβ)途径抑制血管内皮细胞中的胰岛素信号，从而产生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗降低血管内皮细胞NO合成酶的活性，最终使NO减少，而NO在抗动脉粥样硬化中起着重要的作用［11］，(3)Apo-C3通过蛋白激酶Cα(PKCα)、核转录因子 κB(NF-κB)途径诱导单核细胞中的β-1整联蛋白活化单核细胞，并使单核细胞粘附于血管内皮细胞，这说明Apo-C3直接通过炎性反应的途径促进动脉粥样硬化的形成［12-13］，(4)Apo-C3通过抑制脂蛋白脂酶(LPL)间接的参与了动脉粥样硬化的炎性反应，LPL可通过抑制ⅠΚB-a和p65亚基磷酸化，明显降低TNF-α诱导人血管内皮细胞(HAEC)炎症基因表达［14］，而 Apo-C3能够直接抑制LPL，因此APO-C3通过抑制LPL间接的促进动脉粥样硬化的炎性反应。

本项研究结果显示，在动脉粥样硬化性脑梗死患者中血清Apo-C3显著升高，说明ApoC3在脑动脉粥样硬化的形成中也具有重要作用。同时观察组的三酰甘油、VLDL水平高于对照组，也进一步证实了Apo-C3在脂类代谢中的作用，与国内外文献报道一致。

3.2 动脉粥样硬化脑梗死与超敏C反应蛋白水平的相关性 动脉粥样硬化(AS)是脑梗死的主要病因之一，近年来AS的炎性反应学说受到越来越多的关注，其中C反应蛋白的研究较为深入。C反应蛋白主要由肝脏合成，属急性相关反应蛋白，特异和非特异性炎症刺激可使之显著升高，是一种炎性反应标志。新近研究显示CRP不仅仅是一种临床血清标志物，其本身具有炎症因子的作用，直接参与AS的形成和发展，并在动脉粥样硬化的炎性反应中起者重要作用:(1)研究发现，CRP在加热、氧化等条件下，可形成CRP亚型(modified CRP)，后者可直接发挥促炎作用，启动动脉粥样硬化的发生，为炎症假说提供了佐证［15］。(2)Porteliha 等［16］研究发现 C反应蛋白可以诱导内皮细胞分泌的单核细胞趋化蛋白(MCP-1)增加7倍，而MCP-1是单核细胞的主要趋化因子，还可以刺激单核细胞合成IL-6和IL-8等细胞因子，上调ICAM-1等粘附分子的表达，其中IL-8可介导中粒细胞聚集、转移。(3)CRP可刺激血管内皮细胞，导致细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管粘附因子-1(VCAM-1)的表达增加，两者可吸附大量的单核细胞聚集在内皮破损处，激活NF-κB。NF-κB可导致一系列超氧化自由基的产生，并促进基质金属蛋白酶(MMPS)及趋化因子如MCP-1等炎症因子产生，从而引起一系列继发反应，最终形成动脉粥样硬化斑块［17-18］。动脉粥样硬化作为一种低度慢性炎性反应，超敏C反应蛋白(hs-CRP)的检测为这一低度炎性反应的发现提供了检测手段，目前在心脑血管疾病中hs-CRP的研究较多，可作为反应病情严重程度的指标［19-22］，但对其动态变化研究不多，本项研究显示脑梗死患者在急性期的hs-CRP的指标明显高于健康对照组，随着病情的好转，患者hs-CRP逐渐下降，但仍高于健康对照组，与急性期比较，两者有统计学差异(P＜0.05)，说明hs-CRP的下降提示着病情的好转，可作为临床判断脑梗死预后指标之一。

［1］ Sacks FM，Alaupovic P，Moye LA，et al.VLDL，apolipoproteins B，CIII，and E，and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events(CARE)trial［J］.Circulation，2000，102(16):1886-1892.

［2］ Lee SJ，Campos H，Moye LA，et al.LDL containing apolipoprotein CIII is an independent risk factor for coronary events in diabetic patients［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(5):853-858.

［3］ Olivieri O，Mattinelli N，Girelli D，et al.Apolipoprotein CIII predicts cardiovas-cular mortality in severe coronary artery disease and is associated with an enhanced plasma thrombin generation ［J］.J Thromb Haemost，2010，8(3):463-471.

［4］ 姚佳，张祖辉，刘秉文.载脂蛋白C3研究进展［J］.现代预防医学，2002，29(1):99-100.

［5］ Mendivil CO，Zheng C，Furtado J，etal.Metabolism of very-low-density lipoprotein and low-density lipoprotein containing apolipoprotein C-III and not other small a-apolipoproteins［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30(2):239-245.

［6］ Dinkel RE，Barrett PH，Demant T，et al.In-vivo metabolism of VLDL-apolipo-protein-B，-CⅢand-E in normolipidemic subjects ［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2006，16(3):215-221.

［7］ Allard L，Lescuyer P，Burgess J，et al.Apo-CⅠand Apo-CⅢas potential plas-maticmarkers to distinguish between ischemic andhemorrhagic stroke ［J］.Proteomics，2004，4(8):2242-2251.

［8］ Sundaram M，Zhong S，Khalil MB，et al.Expression of apolipoprotein CIII in McA-RH7777 cells enhances VLDL assembly and secretion under lipid-rich conditions［J］.Lipid Res，2010，51(1):150-161.

［9］ Van der Hoogt CC，Berbée JF，Espirito Santo SM，et al.Apolipoprotein CⅠcau-ses hypertriglyceridemia independent of the very-low-density lipoprotein receptor and apolipoprotein CⅢin mice［J］.Biochim Biophys Acta，2006，1761(2):213-220.

［10］ Tsai MY，Ordovas JM.APOC3 mutation，serum triglyceride concentrations，and coronary heart disease［J］.Clian Chem，2009，55(7):1274-1276.

［11］ Kawakami A，Osaka M，TaniM，et al.Apolipoprotein CIII links hyperlipidemia with vascular endothelial cell of dysfunction ［J］.Circulation，2008，118(7):731-742.

［12］ Kawakami A，Aikawa M，Nitta N，et al.Apolipoprotein CIII-induced THP-1 cell adhesion to endothelial cells involves pertussis toxin-sensitive G protein-and protein kinase C alpha-mediated nuclear factor-kappaB activation ［J］.Arterioscler Thromb，2007，27(1):219-225.

［13］ Kawakami A，Aikawa M，Libby P，et al.Apolipoprotein CIII in apolipoprotein B lipoproteins enhances the adhesion of human monocytic cells to endothelial cells［J］.Circulation，2006，13(5):691-700.

［14］ Kota RS，Ramana CV，Tenorio FA，et al.Differential effects of lipoprotein lipase on tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma-mediated gene exp-ression in human endothelial cells［J］.JBiol Chem，2005，280(35):31076-31084.

［15］ Boncler M，Watala C.Regulation of cell function by isoforms of C-reactive protein:a comparative analysis［J］.Acta Biochim Pol，2009，56(1):17-31.

［16］ Porteliha A，Belo L，Tejera E，et al.Adhesion molecules(VCAM-1 and ICAM-1)and C-reactive protein in women with history of preeclampsia［J］.Acta Obstet Gyn-ecol Scand，2008，87(9):969-971.

［17］ CushmanM，A mold A，Psaty B，et al.C-reactive protein and the 10-year inci-dence of coronary heart disease in oldermen and women:the cardiolvascular health study［J］.Circulation，2005，112(1):25-31.

［18］ PepysMB，Hirschfield GM，Tennent GA，et al.Targeting C-reactive protein for the treatmentof cardiovascular disease［J］.Nature，2006，440(7088):1217-1221.

［19］ 吴晓娟，盛国安，许峥贵.辛伐他汀对慢性心力衰竭患者高敏C反应蛋白和心脏功能的影响［J］.中国临床保健杂志，2010，13(2):197-198.

［20］ 薄宇清，刘秀兰，刘惠萍.奥扎格雷钠对急性脑梗死患者血清高敏C反应蛋白的影响［J］.新乡医学院学报，2006，23(5):489-491.

［21］ 李光军，陈灵光，金好.经皮冠状动脉介入治疗对急性心肌梗死患者血浆高敏C反应蛋白水平的影响［J］.中国临床保健杂志，2009，12(2):179-180.

［22］ 林晓东，赵丽，王学敏，等.急性脑梗死与超敏C反应蛋白的关系［J］.中华脑血管病杂志，2009，3(2):17-19.