巫协宁

上海交通大学附属第一人民医院消化科,上海 200080

随着核苷类似物的长期和广泛应用,不良反应已不限于病毒变异和停药反弹发生的急性肝衰竭,还可以发生肌病、周围神经病、急性胰腺炎、高乳酸血症、乳酸性酸中毒、肾脏损害和横纹肌溶解症等,严重者可致死。这些虽属少见,但影响预后应予重视。本文主要是复习有关文献,并作一介绍和评论,以期引起同道们的关注。

目前已被批准进入市场的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯(贺维力)、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦,用于慢乙肝、代偿和失代偿性肝硬化的抗病毒治疗,长期服用都可有轻重不等的不良反应。

1 不良反应的发生机制

1.1 线粒体毒性和线粒体DNA(m tDNA)减少[1]上述5种核苷类似物都能抑制HBV聚合酶活性,降低血清HBV DNA水平及提高e抗原的血清转换率,但多数对基因复制和修复的人细胞核DNA聚合酶β也有弱抑制作用,有的还针对m tDNA聚合酶γ有低度活性,可导致线粒体复制障碍、缺失和功能失调。已知每个细胞约含 300～400个线粒体,而线粒体常分布于代谢活跃的器官和组织,如肌肉、神经、心脏、肝脏、肾脏、胰腺、视网膜。细胞内线粒体的主要功能是氧化脂肪酸及丙酮酸产生 ATP。生理情况下,氧化磷酸化偶联作用是由线粒体的细胞色素氧化酶调控的,而线粒体也产生氧反应物质(ROS),一旦氧化反应产物能与细胞内抗氧化能失调就可导致氧化应激。核苷类似物抑制m tDNA聚合酶γ可导致细胞内mtDNA水平降低,产生氧化磷酸化偶联障碍及细胞损伤。……