刘 晔综述 赵林双审校

肥胖症是胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)和高血糖的主要发病因子[1]。发达国家,抑或是发展中国家,同样存在肥胖型2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)发病率的锐增[2]。现已发现,肥胖者易患 T2DM与核因子Kappa-B(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)以及肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF-α)等炎性因子及炎症高度相关,且因引起胰岛素(Insulin,INS)信号转导障碍而发病。本文就此研究进展综述如下。

1 TNF-α、PKC与NF-κB的生物学效应

肥胖导致IR的主要分子机制与激活C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal Kinase,JNK)和(或)蛋白抑制因子β(I-Kappa-B Kinase-β,IKKβ)炎症通路及 PKC密切相关。JNK 及 NF-κB 抑制物(Inhibitor of KappaB IκB)IKKβ/NF-κB通路在炎症诱导的IR中起到了非常重要的作用[3～5],TNF-α也参与 IKKβ/NF-κB的炎症通路,并在其中起重要作用。

1.1 NF-κB

NF-κB是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的κB序列特异性结合的核蛋白因子,κB序列存在于多种基因的启动子和增强子中,NF-κB通过调控其基因转录而发挥炎症效应[6]。在多数细胞中,NF-κB与其抑制蛋白(Inhibitor of kappaB,I-kB)结合,以复合物的形式存在于细胞质中,在某些活化因素的作用下,NF-κB与 I-κB解离,使NF-κB活化、DNA结合位点暴露并转位于细胞核,与NF-κB反应性基因的κB位点结合,从而调控NF-κB反应性基因的转录[7]。

1.2 TNF-α

TNF-α是由多种细胞,尤其是激活的巨噬细胞分泌的一种细胞因子,分子量为17kD。TNF-α在免疫和非免疫系统中发挥着许多不同的作用,可介导肿瘤细胞分解、细胞凋亡、胸腺细胞生长、刺激其它细胞因子的生成。TNF-α与其它细胞因子在不同组织中直接或间接地影响着体内葡萄糖代谢[8]。TNF-α的上述生物学效应通过细胞膜上的受体介导。已发现的 TNF受体(TNFR)有两类:低亲和力 TNFR-1(P55—啮齿动物,P60—人类)和高亲和力TNFR-2(P75—啮齿动物,P80—人类)[8]。……