杨 冰 周 慧 樊飞跃 孙元明

骨重建是一个持续不断的骨组织吸收以及骨形成的过程。骨形成由源自间质干细胞的成骨细胞完成[1]，而骨吸收则由来自多能造血干细胞的破骨细胞完成[2]。破骨细胞一般在3～5周内完成重建单元中的骨吸收，而成骨细胞则要用3～5个月的时间对基质进行矿化以完成骨的重建。骨形态发生蛋白（BMPs）[3]以及Wnt信号转导通路[4]对间质干细胞向成骨细胞的分化有着调节作用。Notch信号转导通路与BMPs、Wnt相互作用对成骨细胞起调节作用。在破骨细胞中，Notch通路通过核因子NF-κB受体激活因子配体（Receptor Activa⁃tor of NF-κB Ligand,RANKL）/核因子NF-κB受体激活因子（Receptor Activator of NF-κB,RANK）/骨保护素（Osteoprotey⁃erin,OPG）系统进行调节[5]。Notch信号转导通路对骨形成、骨细胞的存活及骨重建起关键作用。

1 Notch信号转导通路

Notch信号转导通路在进化中高度保守，在细胞的生长、分化及生存方面起重要作用。Notch信号转导通路最早发现于果蝇，Notch失活导致果蝇翅膀上产生缺口。在哺乳动物中，Notch信号转导通路有4种受体（Notch1、2、3、4）和5种配体（Jagged1、2，Delta 1、3、4）。这些配体和受体都是单跨膜蛋白，需要细胞之间的相互接触才能激活。当相邻细胞的Notch配体与受体结合后，Notch受体的胞外部分会被肿瘤坏死因子（TNF）-α转化酶酶切，酶切后产生不稳定的过度多肽，后者被γ-分泌酶复合体识别并进一步将Notch受体的胞内部分酶切，产生具有活性的Notch胞内结构域（notch intra⁃cellular domain,NICD）。γ-分泌酶复合体是由Presenilin（PS）蛋白酶1、2以及调节组件Presenilin Enhancer 2（PEN2）、An⁃terior pharynx defective 1（Aph1）和Nicastrin（NCT）组成的[6]。在没有NICD存在的情况下，CSL（在人为CBF1，在鼠为RBPJ在果蝇为Suppressor of hairless，在线虫为Lag1）和带有组蛋白去乙酰复合物（histone deacetylase complexes，HDAC）的共同抑制蛋白一起与DNA相结合抑制转录。……