沈 艳，沈 阳，王申东

上海市儿童医院（上海交通大学附属儿童医院），上海 200040

中药注射剂（TCMI）是指药材经提取纯化后制成的可供注入人体内的溶液、乳状液以及供临床应用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。目前在心血管、抗肿瘤、抗感染等领域被广泛应用，疗效确切，但随着其发展和应用，有关中药注射剂不良反应（ADR）的报道不断增加，其不良反应常损害到多个系统多个器官，临床主要表现为皮肤过敏、发热、头痛头晕、恶心呕吐，严重的还会引起血小板及白细胞减少、心律失常、急性肾衰甚至危机生命。如何以理性的态度来看待中药注射剂及其安全性，为中药注射剂寻找符合时代精神、切合科学发展规律的道路是目前中药研究者的迫切任务。本文通过分析中药注射剂常见ADR的表现及产生原因，从药物合理使用、制备工艺、质量标准与化学药物的联合应用和中药注射剂的上市后再评价问题等方面提出相应的建议，为提高TCMI质量及安全合理用药提供参考，减少中药注射剂临床应用中ADR的发生。

1 不良反应发生的原因

1.1 药物方面

1.1.1 中药材的来源 中药材因产地不同，其土壤、气候、环境亦不同，同时由于采摘时间不同以及药用部位、炮制加工等方面的差异，会使药材有效成分的含量不同，其毒性也不同，均会影响制剂的功效，导致ADR的发生。另外，不同基源的同一药材之间，差别很大，如豆科植物野葛藤和甘葛藤的根，两种药材所含葛根素差异达8倍[2]。

1.1.2 中药抗原成分 中药注射剂中药物等成分比较复杂，分子较大，很多动植物蛋白、鞣质、多肽等都可能作为抗原引起过敏反应。如牛黄、水牛角等所含蛋白质极有可能成为抗原或半抗原而引发过敏反应，又如金银花中所含有效成分绿原酸具有半抗原性质，容易引起过敏反应[3]。

1.1.3 制备工艺 中药注射剂的原料化学成分复杂，目前生产厂家采用的制备方法往往不能有效地去除一些大分子成分如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，这些成分是使用过程中引发ADR的重要因素。

1.1.4 附加剂的影响 在制备过程中为了增加有效成分的溶解度和稳定性，需要加入附加剂，如增溶剂、渗透压调节剂、抗氧剂、止痛剂等。有实验证明，附加剂吐温-80可能是引起过敏反应的因素之一[4]。

1.2 临床使用方面

1.2.1 辨证施治 目前中药注射剂大部分为西医所用，缺乏中医理论的指导,使用中往往不是辨证施治而是“辨病施治”，“发热用清开灵，感染用双黄连，心血管病用香丹”已经是中医和西医圈内不成文的法则。辨证施治是中医治病的精华所在，应注重区分“证”的性质，分辨清“证”的寒、热、虚、实，再施以相应的温热、寒凉、补益、消泻药性的药物，即对症用药。以脑梗死为例，清开灵注射液和刺五加注射液都有治疗作用，但前者适用于火热型，而后者适用于虚寒型，如果给脑梗死患者随便使用，则会适得其反，不但起不到治疗作用，还会增加ADR。因此，应避免在临床中盲目使用中药注射剂，对症治疗才能保证用药有效[5-7]。

1.2.2 不规范操作 临床用药操作不规范，药物稀释和溶解不充分，会使微粒增加，另外，中药注射剂的滴速、浓度和剂量都是造成输液反应的原因。

1.2.3 药物配伍 中药注射剂与化学药物注射剂配伍以及中药注射剂的稀释溶媒选择不当常引起pH值的改变，当pH值变化超过有效成分的稳定范围便会使微粒数增加，呈现浑浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。药典规定：标示装量为100 ml或100 ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每1 ml中含10 μm以上的微粒不得超过25粒，含25 μm以上的不得超过3粒[8]。临床运用中常与输液配伍，出现配伍后不同粒径的微粒有倍增现象，输液中的3～10 μm的微小微粒可导致肺动脉压急性升高、肺血栓、肉芽肿的形成等其他肺组织的急、慢性损伤，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热原样反应及肿瘤样反应，具有很大的危害性[9-11]。

1.3 机体方面[12]

1.3.1 遗传因素 遗传是个体差异的主要决定因素。遗传基因的差别，造成对药物反应不同。缺乏个体给药方案，忽视患者特异体质、遗传缺陷、过敏体质等也易产生严重不良反应。

1.3.2 年龄性别因素 中药注射剂的ADR具有多发性和不可预知性的特点。对于本身就是过敏性体质的人群和老人、儿童等特殊群体，具有机体耐受力差、过敏反应性高的特点，再加上中药注射剂成分复杂，杂质含量高，因而容易导致ADR。成年人之间也存在个体差异，女性由于生理、代谢等原因，对药品较敏感且耐受性差，比男性更易发生ADR。

2 防治对策

2.1 加强质量控制

2.1.1 从源头入手 从中药材原辅料种植、采收、加工、炮制和贮存条件进行规范化管理，严格遵守GAP、GMP等规范的规定，从源头保证产品的安全性、有效性、均一性[13]。

2.1.2 药物储存 由于成分较为复杂，光线、温度、湿度等因素对中药注射剂稳定性都有影响，在运输储存过程中应严格按照储存条件，提供合格的仓储设施，满足药品对这些方面的要求，以保证其安全性和有效性。

2.1.3 改进制备方法 目前，中药注射剂常采用的方法有水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法等，这些方法相对比较简单粗放，往往有效成分提取纯度不够，制剂的化学成分不明确而造成ADR的隐患，应大力提高制剂的工艺水平，如采用超声提取法、离子交换法、超临界流体萃取法以及冷冻干燥、喷雾干燥等新方法新技术，对有效成分进行提取精制，以确保TCMI质量的安全性和稳定性[14]。

2.1.4 提高质量标准 中药注射剂的质量标准一般包括鉴别、检查、含量测定等项目，每个项目都是保证产品质量的关键，有必要确立有效的鉴别方法和加强含量测定的工作。近年来，指纹图谱作为有效提高质量标准的一种方法已被广泛应用，通过主要特征峰的面积或比例的制定，来有效控制产品的质量。国家于2000年发布了《中药注射剂指纹图谱研究技术要求》，要求中药注射剂制订中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。有报道[15]用HPLC－UV-PLD方法建立的效力指纹图谱应用于中药制剂丹参注射液的质量控制，它能显示单个化学峰的抗氧化活性，也能显示各个样品的抗氧化活性。可作为丹参注射液定性和分类的适合工具，也能适用于其他中草药提取物的质量控制，可以说是一种经济有效的方法。尽管指纹图谱有其局限性，但其对于中药注射剂的质量控制仍不失为一种有效的手段，已成为我国中药研究和产业界的热点。另外，也有必要在技术上积极寻求其他有效可靠的质量控制方法。只有全面提高TCMI的质量，才能更好地保障药物在临床应用中的安全性、合理性及有效性。

2.2 合理应用

2.2.1 对症用药 中医治病的精华在于准确的辨证，故临床应用前，应首先把患者的寒、热、虚、实、表、里等辨清，辨为中医的某个“证”，才能对“证”下药，要严格掌握适应证、剂量、禁忌证、疗程，按照说明书根据患者的病情来合理使用中药注射剂,否则寒证用寒药，热证用热药，病情可能反而加重，抑或出现ADR[16]。

2.2.2 遵循用药原则 能口服尽量不肌内注射，能肌内注射尽量不静脉滴注，能单用尽量不与其他药物合用，严格按照药物特性及用药人群使用。同时，临床上使用中药注射液时，应严格掌握药物剂量，不可超过规定剂量。一般儿童按公斤体重计算注射量，老年患者宜采用成人用量的3/4为宜。

2.2.3 规范操作 中药注射剂应单独使用，低浓度、慢速度滴注，严格按照说明书规定剂量使用。特别是粉针剂应注意充分溶解后再加入输液中，在配制药物时，即使是加入同一瓶生理盐水中，不同药物应使用不同的注射器。如有多瓶同时使用时，两瓶之间应用生理盐水或葡萄糖注射液冲管10 min，以免两种不同中药在输液管内发生混浊和沉淀反应。使用过程中尤其在30 min内应加强巡视，注意密切观察，一旦发生过敏反应或有不适症状应立即停药，及时对症处理[17]。

2.2.4 合理配伍 在临床应用中，中药注射剂如需与其他中西药注射剂联合用药时，应谨慎考虑药物相互作用的问题，同时要依据药物本身的酸碱性选择适宜的溶媒稀释，以免由于pH值的改变引起微粒数增加，导致主要成分含量降低影响疗效，甚至产生有害物质造成ADR的发生。

2.3 开展上市后再评价

药物在临床使用后进行再评价是国际上的通行做法，有必要对现有中药注射剂药物组成是否合理进行再评价，即采取企业自行再评价和国家依法再评价相结合的办法，并针对问题作出相应的处理，如修订说明书、限定用量用法，甚至召回或吊销文号等，对药物组成不合理的中药注射剂进行清理整顿予以淘汰，退出临床使用。应当从安全性较差的品种入手，力争在短期内获得明确结论。寻求适合中药注射剂特点的评价体系，建立符合其安全性评价、有效性评价、质量可控性评价、药物经济学评价和中药与化学药的联合应用再评价的技术要求和标准，才能从根本上解决中药注射剂的发展问题[12，18-20]。

中药注射剂与传统意义上的中药不同，在给药途径、ADR等方面有别于传统的中药。中药注射剂是现代科学技术与传统中医药理论相结合的产物，作为祖国传统医药的奇芭，有着中药其他剂型所无法比拟的优势[21]。它具有生物利用度高、起效快等优点，在治疗心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染等方面有其独特的治疗优势，临床上有广泛的应用。尽管在使用中出现了很多ADR，其本身也存在不少需要解决的问题，但开发中药注射剂不仅能满足临床的需要，同时也是中药产业发展和中药现代化的方向之一，在中医药理论指导下，对中药注射剂进行进一步的研究开发，在社会与技术的发展中解决中药注射剂面临的问题，为中药的现代化、国际化构建平台，中药注射剂的发展必将能走出一条适合现代化进程的道路。

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