张忠寿

三峡大学医学院，湖北宜昌 443002

白化病的临床表现主要是全身各部位色素缺乏，是一种单基因隐性遗传性疾病。国外报道发病率为1/20 000～1/10 000。根据有无其他系统异常及色素缺乏部位，可以将白化病分为3 种，即眼白化病、眼皮肤白化病及白化病相关综合征。白化病的发生与12 种基因的突变有关，分别是P 基因、MATP 基因、酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相关蛋白-1 基因、HPS4 基因、HPS5 基因、HPS3 基因、HPS6 基因、CHS1 基因、OA1 基因、ADTB3A 基因、HPS1 基因[1-2]。在所有的白化病中，约90%为眼皮肤白化病，因而，有必要对其进行相关的深入研究与探讨。

1 临床表现

1.1 眼的异常表现

眼的异常表现是眼皮肤白化病最重要的临床表现之一。由于黑色素的缺乏，在眼的生长发育过程中，会引起眼的一系列异常改变，如明显畏光、视网膜颜色浅淡、虹膜半透明、立体视觉差、高度屈光不正、视力低下等临床表现[3]。黄斑中央凹的发育不良和视神经通路的异常改变是白化病最重要的异常改变，即在视交叉处视网膜神经节细胞轴突发生了异常的交叉。视觉通路的异常与黄斑发育不良将引起斜视、眼球震颤和视力低下等。眼球震颤表现为眼睛不自主随意运动，一般发生在出生后的数个月内，随着年龄的不断增长可逐渐减轻。白化病患者通常依靠头部的倾斜或转动减轻震颤带来的视觉不稳。斜视的产生与视神经的发育有关。

1.2 皮肤与毛发的异常

眼皮肤白化病患者毛发和皮肤缺乏色素，皮肤呈乳白色或粉红色，干燥，易发生各种日旋光性损害；毛发呈银白或淡黄色，纤细。

2 眼皮肤白化病危害

2.1 视力问题

眼皮肤白化病会因为视网膜发展受到影响而给视力造成明显影响。多数患者视力严重低下，大部分患者接近或达到法定“盲”的范围（20/200～20/400），可有近视、远视、散光、眼球震颤等表现，且难以由佩戴眼镜等进行有效矫正，严重者可能失明。这使得他们的学习和生活非常不方便，也不适宜从事对视力有要求的职业。

2.2 皮肤问题

由于缺乏黑色素的保护，患者皮肤对于光线高度敏感，日晒后易发生晒斑和各类光感性皮炎而皮肤晒后不变黑也常发生光照性唇炎、微血管扩张，有的发生辰光性角化，并可发生基底细胞癌或鳞状细胞癌，所以，白化病患者不可在强光照射下进行室外作业及体育锻炼。

2.3 心理问题

白化病患者由于外表的不同，周围人经常会遭周围人的嘲笑和排斥，从而使其处于孤立、封闭的环境，长期以往会产生自卑感，影响其生活、学习。在婚姻、工作问题上也会遇到困难和歧视，难以获得满意的生活。

3 眼皮肤白化病类型

3.1 眼皮肤白化病1 型

眼皮肤白化病1 型是眼皮肤白化病中较为常见的一种类型，是由于酪氨酸酶基因突变导致的[4]。患者毛发呈浅黄色或白色，因缺少黑色素，皮肤呈白色且对日光中的紫外线格外敏感，易被灼伤，比正常人更容易患皮肤癌。眼黑色素的缺乏将导致视力的严重低下，同时伴有畏光、斜视、屈光不正、眼球震颤、视神经通路异常、视网膜中央小凹发育不良等表现，给患者的生活、学习、工作、婚育带来了极大难度。酪氨酸酶第 86、111、161、230、337 及 371 天冬氨酸残基上都是其糖基化位点。根据酪氨酸酶活性是否完全丧失可以分为眼皮肤白化病1A 型和1B 型，其中1A 型是最严重的眼皮肤白化病。目前，相关文献报道的酪氨酸酶基因突变方式已达到一百余种。

3.2 眼皮肤白化病2 型

眼皮肤白化病2 型的产生原因是由于P 基因发生突变[5]。眼皮肤白化病1 型与2 型有部分交叉表型，所以还需要依靠基因检测对两者进行区分。P 基因包含有25 个外显子与23 个内含子。外显子的总长度可为250～600 kb，第1 外显子编码P 基因mRNA 的5 端为非翻译序列，第2 外显子是翻译的起始位点，第19 外显子仅仅存在于少数人成熟的mRNA 中，这是因为第19 外显子往往会被选择性地剪除掉。P 基因编码是跨膜蛋白-P 蛋白，这种蛋白长约110 kD，是由838 个氨基酸残基构成，位于黑色素小体膜上，包括了4 个磷酸化位点、6 个糖基化位点及12 个跨膜区。

3.3 眼皮肤白化病3 型

眼皮肤白化病3 型的临床症状表现为毛发从淡赤黄色到微红色，眼睛从淡褐色到棕色，皮肤为砖红色，视力障碍不是很严重。与其他类型的眼皮肤白化病患者相比，眼皮肤白化病3 型患者发生日光角化症、日光损害的风险要小。眼皮肤白化病3 型是由于编码酪氨酸酶相关蛋白酶1 的基因突变导致的。而人类的编码酪氨酸酶相关蛋白酶1 基因定位与9q23，基因的长度为15～18 kb，包括7 个内含子与8 个外显子。成熟的编码酪氨酸酶相关蛋白酶1 是一种跨膜糖蛋白，它是由537 个氨基酸残基组成，分子量为75 kD，酪氨酸酶与编码酪氨酸酶相关蛋白酶40%～52%的氨基酸残基同源，推测编码酪氨酸酶相关蛋白酶在黑色素的合成中有酶催化作用[6]。由于酪氨酸酶在编码酪氨酸酶相关蛋白酶存在时更稳定，所以编码酪氨酸酶相关蛋白酶可以通过稳定酪氨酸酶而影响黑色素的合成。

3.4 眼皮肤白化病4 型

眼皮肤白化病4 型是一种新发现的眼皮肤白化病，这种疾病是由膜相关转运蛋白基因突变导致。膜相关转运蛋白基因定位在5p13，有7 个外显子和6 个内含子，编码530 个氨基酸残基组成的蛋白，通过分析膜相关转运蛋白的结构，推测其可能存在转运功能。眼皮肤白化病4 型患者的临床表型差别较大，MATP 基因突变是其根本致病原因。

目前我国对眼皮肤白化病的研究已取得了一定的进展，但与白化病发病率有关的流行病学数据较少，对这些数据的分析显示为我国白化病研究相关问题提供了一定依据，但还缺乏全国范围内白化病的流行病学研究。所以开展全国范围内的白化病流行病学调查，对研究白化病的发病情况及研究水平有重要的现实意义。

[1]Huizing M,Boissy RE,Gahl WA.Heimansky-Pudlak syndrome:vesicle formation from yeast[J].Pigment Cell Res,2002,15(6):405-419.

[2]袁萍,李卓,夏涛,等.中国白化病群体调查研究25年-回顾与展望[J].中国优生与遗传杂志,2006,14(12):4-6.

[3]魏海云,李洪义,郭向明,等.白化病的眼表现及其发生机制[J].中国实用眼科杂志,2005,23(7):653-656.

[4]李洪义,吴维青,郑辉.眼皮肤白化病常见亚型的基因与基因突变[J].中国优生与遗传杂志,2004,12(1):118-121.

[5]段红蕾,李洪义,吴维青,等.一个近亲婚配家系中的一种P 基因新突变[J].中华医学遗传学杂志,2006,23(6):614-617.

[6]王红,吴弘,刘维达,等.P 基因在中国汉族和藏族群体中的多态性研究[J].中华医学遗传学杂志,2001,18(4):264-267.