王 伟,谢淑红,马力远

他汀类药物作为3-羟-3甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,可以有效预防心脑血管疾病的发生。它对糖尿病、冠心病、血脂障碍和高胆固醇血症病人的心血管都有良好的保护作用,可以预防心肌梗死、中风和外周动脉栓塞等的发生[1-3]。目前临床广泛应用的他汀类药物主要有3代,分别是第一代的洛伐他汀(lovastatin)[4]、普伐他汀(pravastatin)[5]和辛伐他汀(simvastatin)[6],第二代的氟伐他汀(fluvastatin)[7]和第三代的西立伐他汀(cerivastatin)[8]、阿托伐他汀(atorvastatin)[9]等。而匹伐他汀(pitavastatin,商品名:Livalo,Kowa Pharmaceuticals America)是HMG-CoA还原酶抑制剂家族的新成员,它首先被日本的Nissan Chemical Industries发现,进一步由Kowa Pharmaceuticals Tokyo Japan研发并于2003年在日本上市,用于治疗高胆固醇血症。接着经过一系列与其他他汀类药物临床安全性有效性比较实验研究后,在2009年被FDA批准在美国上市,用于治疗原发性高脂血症和混合性高脂血症,因其良好的降胆固醇作用被称为“超级他汀类药物”。它能显著降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,药代动力学良好,具有肝细胞选择性,不经细胞色素P450(CYP)3A4代谢,而是经CYP2C9代谢,减少了可能的药物间相互作用,毒性低,安全性好。现就匹伐他汀治疗高脂血症研究进展作一综述。

1 药理学研究

匹伐他汀化学名:(3R,5S,6E)-7-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸,是一种全新合成的和低亲脂性的HMG-CoA还原酶抑制剂,通过去甲基甲羟戊酸部分侧链的取代基,即4-氟苯基和环丙基取代常用的异丙基,选择性和竞争性抑制HMG-CoA还原酶发挥降脂作用[10]。国外研究者在体外以人肝母细胞瘤细胞为模型进行实验,结果匹伐他汀可以显著降低细胞内胆固醇脂水平并抑制胆固醇脂的合成[11]。进一步的实验还表明匹伐他汀可以显著增强LDL受体表达,增加LDL结合受体的数量;与辛伐他汀和阿托伐他汀相比,匹伐他汀还可以更好的诱导LDL受体mRNA表达[12,13]。其他一些体内外实验则显示匹伐他汀在预防心脑血管疾病方面具有多重功效,包括通过抑制血栓素合成延缓动脉粥样硬化进程,抑制由血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞的迁移增殖和稳定动脉粥样硬化斑块等作用[14,15]。匹伐他汀对HMG-CoA还原酶活性的半数抑制浓度约为7 nmol/L,这与罗苏伐他汀抑制强度相当,并显著高于普伐他汀和辛伐他汀[15,16]。匹伐他汀口服1 h后血药浓度可达峰值,绝对生物利用度是51%。与其他他汀类药物不同,其血浆蛋白结合率超过96%,特异性分布于肝脏,主要经CYP2C9代谢,且不抑制CYP2C9活性,半衰期可达12 h,主要通过胆汁经肠道排出体外,排泄率接近100%[16]。

2 临床研究

2.1 概述 在一系列临床研究中,匹伐他汀选择以其他他汀类药物为药效学比较对象,前期针对不同类型的心脑血管病病人进行了大量的临床药效学比较性研究。包括匹伐他汀和阿托伐他汀减缓急性冠脉综合征病人冠状动脉粥样硬化药效学比较研究[17];匹伐他汀和阿托伐他汀降脂以减低急性冠脉综合征病人纤维脂肪形成和斑块体积药效学比较性研究[1];匹伐他汀和阿托伐他汀改善2型糖尿病相关冠心病危险因子的药效学比较研究等。以上研究结果显示匹伐他汀在治疗和改善冠心病、高胆固醇血症、血脂障碍和糖尿病病人的心血管方面都有良好的作用。与其他他汀类药物相比,用量小,且副反应少。

2.2 与阿托伐他汀临床药效比较的研究 在临床Ⅲ期的随机、多中心、双盲、双模拟试验中,有817例原发性高脂血症或混合性血脂障碍患者入选来评价他汀类药物的疗效。经过6周～8周的清除期后,病人被随机分为不同剂量的匹伐他汀组和阿托伐他汀组。经过12周治疗后,2 mg匹伐他汀组和10 mg阿托伐他汀组在降低病人LDL-C的平均疗效差异为0%;4 mg匹伐他汀组和20 mg阿托伐他汀组平均疗效差异则为1%。2 mg匹伐他汀组和 10 mg阿托伐他汀组在改善 ApoB、TC、TG和HDL-C的平均疗效差异分别为1%、0%、4%和1%;4 mg匹伐他汀组和20 mg阿托伐他汀组在改善 ApoB、TC、TG和 HDL-C的平均疗效差异分别为 1%、1%、3%和3%。上述试验说明,匹伐他汀与第三代他汀类药物阿托伐他汀在降低和改善血脂异常时疗效相近,同时剂量可以较后者低5倍,同时对HDL-C的改善优于后者。

2.3 与辛伐他汀临床药效比较的研究 在另外一个临床Ⅲ期匹伐他汀和辛伐他汀药效学比较试验中,有843例原发性高脂血症或血脂障碍病人入选评价。经过6周～8周清除期和不同剂量他汀类药物12周治疗后,2 mg匹伐他汀组和20 mg辛伐他汀组,4 mg匹伐他汀组和40 mg辛伐他汀组在降低患者LDL-C的平均疗效差异为4%、1%;2mg匹伐他汀组和20mg辛伐他汀组在改善ApoB、TC、TG和 HDL-C的平均疗效差异分别为3%、3%、0%和0%;4 mg匹伐他汀组和40 mg辛伐他汀组在改善 ApoB、TC、TG和 HDL-C的平均疗效差异均为 1%。上述试验表明,匹伐他汀与第一代他汀类药物辛伐他汀在降低和改善血脂异常时疗效相近,同时剂量可以较后者低10倍,同时对 ApoB、TC、TG的改善优于后者。

2.4 与普伐他汀临床药效比较的研究 在第3个临床Ⅲ期匹伐他汀和普伐他汀药效学比较试验中,有240例原发性高脂血症病人入选评价。经过4周的清除期,老年病人被随机分为10 mg普伐他汀组和1 mg匹伐他汀组,给药时间为12周。结果普伐他汀组 LDL-C值比给药前降低约18.4%,目标有效率约36%;TC值降低约14%,有效率约36%。而匹伐他汀组LDL-C值则比给药前降低约37.6%,有效率约为75.0%;TC值降低约28.2%,有效率约72%。实验结果表明在治疗原发性高脂血症病人时,匹伐他汀降LDL-C和TC的疗效明显好于普伐他汀组(P＜0.05)。另外匹伐他汀在降低病人ApoB和TG水平方面也显著优于普伐他汀[18]。

2.5 主要不良反应 在上述临床试验中,病人对匹伐他汀的耐受性良好,在1 mg,2 mg和4 mg剂量时都具有较好的安全耐受性,更高剂量时则耐受性减弱。匹伐他汀组较对照组不良反应发生率高约2%,临床症状主要包括背痛、便秘、腹泻、肌痛和骨端痛等,实验室检测异常主要包括肌酸磷酸激酶水平、转氨酶水平、碱性磷酸酶水平、胆红素和血糖水平出现升高[11]。其他的不良反应还包括关节痛、头痛、流感和鼻咽炎等。

2.6 药物相互作用 由于匹伐他汀不是CYP3A4的底物,所以它出现药物相互作用的几率较其他他汀类药物显著降低,安全性显著增加。但是特定的细胞色素抑制剂如环孢霉素A、红霉素和伊曲康唑等可以增加匹伐他汀血浆浓度。其中同时服用环孢霉素A和匹伐他汀时,后者的血浆浓度显著增加到正常的4～6倍。基于以上原因在治疗高脂血症时匹伐他汀应避免与上述药物合用[19]。

3 小结与展望

匹伐他汀是他汀类家族的最新成员,在较低剂量时(1 mg～2mg),它的降脂疗效与其他他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀(10 mg～20 mg)相当[20]。与其他他汀类药物相比,匹伐他汀不经过明显的肝脏CYP450系统代谢,这最大限度地降低了可能的药物相互作用,减少了副反应。鉴于其良好的药效学和药代动力学特征,匹伐他汀将成为治疗高脂血症的另一个好的选择。目前匹伐他汀在全球的多中心临床试验仍在进行中,这些都将为其更好、更广泛的治疗高脂血症相关疾病提供良好的基础和保障。

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