古应超，于健春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730

·减重、糖尿病手术及综合治疗论坛·

胃肠手术治疗2型糖尿病的机制研究进展

古应超，于健春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730

胃肠手术能治疗2型糖尿病，但作用机理不清楚。本文总结了体重减轻、胃肠激素、前肠学说、后肠学说、脂肪细胞因子和炎症因子等方面机制的研究进展。

胃肠手术；2型糖尿病；减重手术

减重手术后不但持续减重，2型糖尿病等合并症也得到缓解[1]，因此国内外一致认为胃肠手术能治疗2型糖尿病[2]，并且将体重指数低于35 kg/m2的2型糖尿病患者接受的胃肠手术称为胃肠代谢手术[3]。但是，有关胃肠手术治疗2型糖尿病的机制尚未能阐明，临床应用也仅限于合并肥胖的2型糖尿病患者。本文总结了体重减轻、胃肠激素、前肠学说、后肠学说、脂肪细胞因子和炎症因子等方面机制的研究进展。

体重减轻

根据减重原理不同，减重手术可分为3类：(1)限制性手术，如：可调节胃束带术、袖状胃切除术；(2)吸收不良型手术，如：胆胰分流术；(3)既限制胃容积又造成吸收不良的Roux-en-Y胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)。限制性手术可使饱腹感提早出现、减少摄食量，术后患者长期处于能量负平衡状态，体重持续减轻[4]，肥胖合并的2糖尿病也随之缓解，但这需要数月才能见效，并可被进食高能量食物和增加进食频率减弱或延缓。胃旁路手术不但可减少摄食，而且会造成消化不良、吸收不全，减重效果更为显著，2型糖尿病改善也更明显。然而，多数患者胃旁路手术后数日内血糖已有改善，而此时体重减轻尚不明显，这提示除了体重减轻外，糖尿病缓解还有其他更重要的原因。

消化道激素改变

胃生长素是一种含28个氨基酸的脑肠肽，主要由胃底黏膜泌酸腺X/A细胞合成及分泌，不但可以刺激食欲，还能影响胰岛素的分泌和活性，拮抗其介导的糖代谢相关细胞内分子信号传导，限制外周组织对葡萄糖的利用，在肥胖患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症的发生、发展中发挥重要作用[5]。胃旁路手术后胃生长素水平下降，食欲降低，进食减少，胰岛素分泌和胰岛素抵抗改善，2型糖尿病得以改善[6]。

十二指肠和近端空肠K细胞能分泌葡萄糖依赖促胰肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)，远端回肠和结肠L细胞可分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，两者均属于肠促胰素，能促进胰岛素分泌，且GLP-1作用明显强于GIP[7]。研究显示，2型糖尿病患者肠促胰素作用较正常对照组明显减弱，其中GIP作用减弱更明显[8]。

后肠学说

胃肠手术后胃肠道被重组，未消化或部分消化的食物提早进入后肠(末段回肠及结肠)，可刺激后肠L细胞分泌GLP-1和肽YY(peptide YY ，PYY)，从而抑制胃排空和近端小肠向远端传送(回肠制动)，增加饱腹感，减少摄食。此外，GLP-1还能促进糖原合成、抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素基因表达和胰岛素前体合成、促进β细胞增生并抑制其凋亡。在以上后肠因素作用下血糖得以改善，此即后肠学说[9]。动物实验中，先取1段2型糖尿病大鼠的回肠，保留其血供和神经支配，再切断近端空肠，并将之前切取的有血供和神经的回肠段连接在空肠两断端之间，这样只将回肠与食物接触时间提前，而小肠长度和吸收能力，以及胃容积均无改变，结果手术组较对照组GLP-1水平明显增高，糖尿病显著改善[10]。这在临床研究也得到相似结论，因此该学说得到多数学者认同。

前肠学说

Hickey等[11]基于临床观察及研究提出：2型糖尿病可能源于肠道神经内分泌信号对胰腺的过度刺激，而胰岛素抵抗其实是一种保护性反应，胃旁路手术正是由于绕过了内分泌活跃的前肠(十二指肠及近段空肠)，加之进食量减少，才使得2型糖尿病缓解。在此基础上，Rubino等[12]提出前肠学说认为：前肠存在2型糖尿病致病因素，食物通过前肠可能触发了一种与肠促胰素相对抗的负向调节信号，从而抑制了胰岛素的作用；正常情况下，这两种作用处于平衡状态，易感个体的前肠受特定营养物质慢性刺激可能打破这种平衡，导致胰岛素抵抗及2型糖尿病；胃旁路手术正是绕过有潜在致病因素的前肠，才使2型糖尿病得以缓解。

十二指肠和空肠绕道不仅避开了有致病因素的前肠，同时也必然使未消化或消化不充分的食物提早进入后肠，因此前肠学说需排除后肠学说的作用才能被确认。Kindel等[13]对自发2型糖尿病大鼠(Goto-Kakizaki，GK)行十二指肠空肠旁路术，结果显示：术后GK大鼠体重明显减轻、糖耐量显著改善，且GLP-1均显著升高，用GLP-1拮抗剂处理后糖耐量改善作用消失，这提示十二指肠空肠绕道可能主要是通过升高GLP-1改善血糖，而非前肠抗肠促胰素作用缺失。

脂肪细胞因子对胰岛β细胞功能的调节

脂肪细胞作为一种内分泌细胞，能分泌瘦素、脂联素、游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)等脂肪细胞因子，从胰岛素分泌、基因表达及细胞凋亡等方面调节胰岛β细胞功能[14]。

脂联素水平升高脂联素由白色脂肪组织特异性分泌，可以增加外周组织的胰岛素敏感性[15]，肥胖人群低脂联素血症与胰岛素抵抗密切相关[16]。与限制性手术相比，胃旁路术等手术后脂联素水平及胰岛素敏感性均显著升高[17]。

瘦素水平降低瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素，不但能抑制胰岛素的产生，还可抑制基础胰岛素与葡萄糖刺激的胰岛素释放。病理状态下，瘦素抵抗及瘦素受体敏感性下降，可引起胰岛β细胞去极化，促进胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，进而发展成2型糖尿病。肥胖2型糖尿病患者血浆瘦素水平升高，于胃旁路等手术后显著下降[18]，提示术后2型糖尿病缓解可能与其有关。

FFAs对胰岛细胞的作用游离脂肪酸不但可以通过G蛋白偶联受体直接促进胰岛β细胞分泌胰岛素，也可间接通过刺激肠道内分泌细胞分泌胆囊收缩素、GLP-1、GIP、PYY等胃肠激素导致高胰岛素血症，引发脂肪肝及胰岛素抵抗[19]。有研究显示，胃旁路术后游离脂肪酸较术前显著降低[20]。

炎症反应与胰岛素抵抗炎症反应与胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病的关系密切，慢性炎症是肥胖、2型糖尿病的主要特征之一[21]。研究显示，胃旁路手术后体重显著减轻，炎症反应减弱，炎性因子水平显著下降，胰岛素抵抗也随之改善[22]。

综上，胃肠手术治疗2型糖尿病的疗效已在国内外获得广泛认同，其治疗机制主要涉及前肠学说和后肠学说，但确切机制仍有待进一步研究。

[1] Colquitt JL, Picot J, Loveman E, et al. Surgery for obesity[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009, 15(2):CD003641.

[2] Rubino F.Is type 2 diabetes an operable intestinal disease? A provocative yet reasonable hypothesis[J]. Diabetes Care, 2008, 31 Suppl 2:S290-S296.

[3] Rubino F, Kaplan LM, Schauer PR, et al. The Diabetes Surgery Summit consensus conference: recommendations for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus[J]. Ann Surg, 2010, 251(3):399-405.

[4] Dixon JB, O’Brien PE, Playfair J, et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 299(3):316-323.

[5] Murata M, Okimura Y, Iida K, et al. Ghrelin modulates the downstream molecules of insulin signaling in hepatoma cells[J]. J Biol Chem, 2002, 277(7):5667-5674．

[6] Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery[J]. N Engl J Med, 2002, 346(21):1623-1630.

[7] Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment[J]. Pharmacol Rev, 2008, 60(4):470-512.

[8] Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus[J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 297(1-2):127-136.

[9] Mingrone G, Castagneto-Gissey L. Mechanisms of early improvement/resolution of type 2 diabetes after bariatric surgery[J]. Diabetes Metab, 2009, 35(6 Pt 2):518-523.

[10] Wang TT, Hu SY, Gao HD, et al.Ileal transposition controls diabetes as well as modified duodenal jejunal bypass with better lipid lowering in a nonobese rat model of type Ⅱ diabetes by increasing GLP-1[J]. Ann Surg, 2008, 247(6):968-975.

[11] Hickey MS, Pories WJ, MacDonald KG Jr, et al.A new paradigm for type 2 diabetes mellitus: could it be a disease of the foregut[J]. Ann Surg, 1998, 227(5):637-644.

[12] Rubino F，Forgione A，Cummings DE, et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes[J]. Ann Surg, 2006, 244(5)：741-749.

[13] Kindel TL, Yoder SM, Seeley RJ, et al.Duodenal-jejunal exclusion improves glucose tolerance in the diabetic, Goto-Kakizaki rat by a GLP-1 receptor-mediated mechanism[J]. J Gastrointest Surg, 2009, 13(10):1762-1772.

[14] Ahima RS. Adipose tissue as an endocrine organ[J]. Obesity (Silver Spring), 2006, 14 Suppl 5: 242S- 249S.

[15] 顾卫琼，陈名道，顾元骏，等.脂联素受体在胰岛细胞表达、脂联素促进胰岛素的分泌[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2005, 21(1):68-70.

[16] Kawano J, Arora R. The role of adiponectin in obesity, diabetes, and cardiovascular disease[J]. J Cardiometab Syndr, 2009, 4(1):44-49.

[17] Butner KL, Nickols-Richardson SM, Clark SF，et al. A review of weight loss following Roux-en-Y gastric bypass vs restrictive bariatric surgery: impact on adiponectin and insulin[J].Obes Surg, 2010, 20(5):559-568.

[18] Whitson BA, Leslie DB, Kellogg TA, et al. Adipokine response in diabetics and nondiabetics following the Roux-en-Y gastric bypass: a preliminary study[J]. J Surg Res, 2007, 142(2):295-300.

[19] Edfalk S, Steneberg P, Edlund H. Gpr 40 is expressed in enteroendocrine cells and mediates free fatty acid stimulation of incretin secretion[J]. Diabetes, 2008, 57(9):2280-2287.

[20] Johansson L, Roos M, Kullberg J, et al. Lipid mobilization following Roux-en-Y gastric bypass examined by magnetic resonance imaging and spectroscopy[J]. Obes Surg, 2008, 18(10):1297-1304.

[21] Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance[J]. Gastroenterology, 2007, 132(6):2169-2180.

[22] João Cabrera E, Valezi AC, Delfino VD, et al. Reduction in plasma levels of inflammatory and oxidative stress indicators after Roux-en-Y gastric bypass[J]. Obes Surg, 2010, 20(1):42-49.

MechanismsofGastrointestinalSurgeryinTreatmentofType2Diabetes

GU Ying-chao，YU Jian-chun

Department of General Surgery, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730, China

YU Jian-chun Tel/Fax: 010-65296038, E-mail: yu-jch@163.com

Type 2 diabetes can be treated by gastrointestinal surgery, but the underlying mechanism is unclear. This review summarizes the possible mechanisms which include weight loss, gastrointestinal hormones, foregut hypothesis, hindgut hypothesis, adipocytokines, and inflammatory factors.

gastrointestinal surgery; type 2 diabetes; bariatric surgery

ActaAcadMedSin，2011，33(3)：262-264

于健春 电话/传真：010-65296038，E-mail：yu-jch@163.com

R656.6+1；R587.1

A

1000-503X(2011)03-0262-03

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.03.011

卫生部内分泌重点实验室课题(2009301)Supported by the Grant of Key Laboratory of Endocrine of Ministry of Health(2009301)

2011-03-25)