杨文明 李 祥

安徽中医学院第一附属医院神经内科 合肥 230031

肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病,为一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和基底节为主的脑部变性疾病。研究证实,WD患者因ATP7B基因突变引起铜代谢障碍,使得游离的铜离子在肝、豆状核、角膜、肾脏等组织器官缓慢蓄积,当达到一定的量时会导致这些组织和器官的功能异常[1]。临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害以及角膜色素环(K-F环)[2]。锥体外系症状主要表现为肌张力障碍、帕金森综合征、器质性精神症状等神经递质缺乏及神经损害的临床神经系统症状。

自1951年第一个西药螯合剂二巯基丙醇(巴尔,BA L)问世,1965年John Walshe[3]首次证实D-青霉胺能够促进肝豆状核变性病人的铜排泄以来,D-青霉胺以及后来证实的与D-青霉胺结构相似二巯基丙磺酸钠(DMPS)。二巯基丁二酸钠(DMS)等驱铜药就一直作为临床上WD的主要治疗药物[4]。同时也有临床报道,青霉胺以及其他驱铜药物在治疗肝豆状核变性过程中会产生较为严重的药物不良反应。不仅如此,有些患者会表现出初服治疗药物数月内神经系统症状加重的情况。国内外都有类似的报道,但到目前为止尚不清楚此临床现象确切的机制[5]。自这种临床上首次用药神经系统症状加重现象报道以来,一直为众多神经病学专家学者的研究方向之一,提出多种假说,比较有说服力的机制假设主要有以下几种。

1 体内铜再分布

青霉胺等具有巯基结构的驱铜药的药理作用:一方面在于络合血液及组织中过量的沉积的一价和二价铜离子,结合成稳定的青霉胺-一价铜复合物和铜-青霉胺混合价复合物从肾脏排出;另一方面,青霉胺可诱导金属铜硫蛋白(M T)合成,后者与铜形成无毒性复合物,以降低铜累积引起的症状。青霉胺一直是临床上治疗WD的首选药物。近年来,大量临床资料证实二巯基丙醇及青霉胺治疗的初期,部分WD患者可见神经系统症状比驱铜药治疗前加重,病情恶化。针对这种现象,众多专家学者经过思考、研究,提出假设认为可能是肝脏内大量铜的排出会引起体内原来的铜分布失控,进而进行新的铜分布[6-7]。WD病人在应用驱铜药治疗时自身机体的铜会进行再分布,在体内原来含量很少或没有沉积的组织部位大量铜沉积,特别是脑等重要脏器的积累,引起与原来神经系症状相似的或严重的病理状态出现。Brewer等[5]研究发现肝脏铜含量在6周内从1224μg/g干质量下降到35μg/g干质量,脑MRI结果显示与临床症状同时恶化,提示驱铜治疗病情恶化可能是由于肝脏所沉积的铜被络合剂大量析出,再分布到其他组织特别是脑组织,引起该组织功能损害加重所致。有学者发现,这些有神经系统症状一过性加重的患者脑CT、MRI示脑部出现新的软化灶,钙化斑或脑室损害区域进一步扩大,可能是肝脏内的铜通过药物络合再经过血液循环到达脑,在脑的特定部位沉积,铜的沉积不仅使脑病理灶加重和扩大,而且也使患者的临床症状加重[8]。梁秀龄[9]提出可能是体内肝细胞内的铜被活化后进入脑内,沉积于脑的特定组织使该组织结构改变而产生神经系统症状加重的临床表现。洪铭范等实验发现,患者在二巯基丁二酸钠(DMS)治疗期间,小部分病人曾出现部分症状加重或一过性加重;有的病人在尿铜大量排泄的同时,腓肠肌铜含量却较治疗前增高,说明症状加重与腓肠肌铜含量增高密切相关。他们认为,驱铜药治疗早期,体内各组织铜的含量并非均匀、持续地减少,而存在铜离子从高含量组织向低含量组织再分布的可能,由于体内铜的再分布,虽然肝脏的大量铜已被络合出肝脏,但其他部位的铜沉积导致了神经系统症状的出现和加重。可见在应用驱铜药治疗过程中,体内的铜再分布不仅会加重原来的神经系统的损害,还会沉积于新的组织结构,导致神经系统及其他相应的临床症状。

2 铜转移对组织的刺激

研究证实,WD的发病机制主要是患者体内P型铜转运ATP酶缺陷致血清铜蓝蛋白减少(CP)以及胆道铜排泄障碍。血清铜蓝蛋白的主要作用就是与血铜结合,从而能使体内多余的铜以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。青霉胺等驱铜药有助于肝脏金属铜硫蛋白的合成(铜硫蛋白有驱铜作用)和促进其他组织器官排泄体内的铜[10]。研究发现青霉胺的长期应用会产生多种不良反应,其中较为严重的就是肾硬变综合征,可能原因为铜硫蛋白和蛋白质的抗原抗体复合物沉积于肾小球引起。这也许是体内的铜在转移的过程中不断刺激肾脏皮质及实质而引起的病理结果,从而可以推测体内的铜在再分布的过程中也可能刺激其他的组织及神经结构,使患者出现神经症状一过性加重的现象[11]。Stuerenburg等推测,铜转移过程中对组织的不断刺激可能成为WD病人血-脑屏障功能障碍的原因,同时体内血液中经过药物作用的结合铜通过功能受损的血-脑屏障进入脑内成为对脑组织有损害危害的毒性铜[12],刺激血-脑屏障可以引起神经系统受损的临床症状,同时不断在脑内沉积的铜也加重对脑组织的损害。WD患者的神经系统症状主要是由于铜在脑基底节等神经组织的过量沉积,引起这些神经组织的正常生理结构和功能的异常。国内李乃忠等学者提出假设,推测可能是神经组织中的过量铜与青霉胺结合后,体内铜再分布,转移清除过程中对组织的刺激而引起,随着治疗时间的延长,这种暂时性症状加重现象可逐步消失[13]。青霉胺等驱铜药除了能有效排出患者肝脏内的铜,还能排出神经组织中的铜,在治疗过程中,随着神经组织中的铜的不断排泄,神经组织得以缓慢修复,神经系统症状可逐步消失。

3 药物性恶化

肝豆状核变性是体内的铜离子过多沉积于肝脏等重要组织脏器引起的疾病,经过积极临床治疗,大部分患者的临床症状可得到有效改善和控制。但临床上偶尔有些患者即使不使用驱铜药物治疗,WD患者也会表现出神经系统症状持续恶化的临床表现。对像这样的患者,临床医生在使用青霉胺等驱铜药治疗WD后会出现神经系统症状加重的现象,此时青霉胺实际上起了催化剂的作用——“药物性”恶化[14]。Brewer等提出假设,他们认为这样的WD病人在应用青霉胺治疗过程中,青霉胺积极动员肝脏铜进入血液循环使血铜水平增加,提升了大脑铜水平,并在这个过程中,青霉胺进一步加快了铜沉积脑的速度。他们认为,对这样的患者即使应用青霉胺等驱铜药也改变不了铜在神经组织的沉积,神经系统症状也会不可逆性加重,青霉胺只是让这种沉积的速度加快,时间缩短。

4 胞浆铜致亚细胞毒化

正常人体内90%～95%的铜结合在铜蓝蛋白上,约70%的铜蓝蛋白存在于血浆中。WD病人的细胞浆中同样也有未进入细胞沉积的胞浆铜,这些铜对机体的各个组织器官不会产生毒性作用[15]。梁秀龄推测可能在应用青霉胺治疗过程中细胞浆内的铜从无毒状态进入其他亚细胞成分产生毒性作用[9]。可能WD患者在应用驱铜药治疗期间,由于肝脏等原来有大量铜沉积的组织器官铜的快速排出,使治疗前WD病人体内相对病理态机体的铜平衡被打破,为了代偿这种病理稳态被突然打破,体内的胞浆铜被动进入细胞内维持这种病理平衡,但胞浆铜不仅进入原来就有铜大量沉积的细胞,而且还进入其他结构和功能正常的神经亚细胞,从而使神经系统症状在接受驱铜药治疗后加重。因此,众多临床医生建议,WD患者在应用青霉胺等驱铜药应从小剂量开始,这样首次应用青霉胺治疗WD病人出现的神经系统症状加重的临床病例会减少。可能是WD患者在接受小剂量的青霉胺时肝脏等组织细胞内的铜排泄速度会减慢,患者体内不会出现铜大量急速的排泄而对患者体内的病理稳态冲击减小,使机体慢慢适应这种治疗过程,这样胞浆铜就不会转移进神经亚细胞而出现加重的神经系统症状。

肝豆状核变性是目前能得到良好控制的人类遗传病之一,临床上主要是应用青霉胺等具有驱铜作用的药物进行有效治疗。但是针对临床上经常出现的应用青霉胺等驱铜药治疗WD患者产生的神经系统症状加重现象,尚没有形成广泛的、确切的共识。体内铜再分布假说是目前为止被众多专家学者认可度最高的机制假说,但就其中的一些关键环节有待实验及临床的进一步证实,铜转移对组织的刺激以及药物性恶化等机制假说只是被一些专家学者认同,还有待进一步研究。

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