徐雪 黄海威 黄帆

缺血性脑卒中的病因学分型中，心源性脑栓塞大约占到20%［1］，其起病突然，进展迅速，大多可以引起较严重的神经功能损害，致死致残率高。而心源性脑梗塞中，最主要的病因为房颤，对此目前已有大量的循证医学证据可指导房颤的处理。而对于其他可能的心源性栓子来源，如二尖瓣脱垂，其与缺血性脑卒中的相关性及处理原则目前临床尚存在较大争议。临床上对于一些无其他病因可以解释的合并二尖瓣脱垂的卒中患者，我们应该如何进行诊治，就该问题本文进行一综述。

1 概述

Barlow［2］于1963年通过心脏血管造影首次发现了二尖瓣来源的收缩期喀喇音－收缩中晚期杂音，故称Barlow综合征，而后Criley［3］将其命名为二尖瓣脱垂(mitral valve prolapse，MVP)，主要指二尖瓣于收缩期脱入左心房而引起的一系列临床症状。

对于其在人群中的发病率，不同研究所统计的数据各不相同，从2.4% ～17%不等，甚至有研究高达35%［4－5］，这主要与不同研究间目标人群的定义和诊断标准的不同有关。女性二尖瓣脱垂的发病率高于男性，且出现中－重度返流的几率高于男性［6］，多表现为解剖学上的前叶/双叶脱垂、瓣叶肥厚，而连枷状瓣叶较少见。

二尖瓣脱垂的原因包括［7］:瓣膜退行性变(粘液样变性)、纤维弹性组织发育缺陷、Marfan综合征、急性风湿性心瓣膜病、细菌性心内膜炎、乳头肌断裂、急性心肌缺血。其中，以瓣膜退行性变最为常见。

2 二尖瓣脱垂与缺血性脑血管病

二尖瓣脱垂是成人较常见的瓣膜疾病，其临床大多表现为无明显症状的良性过程，而有时又可能引起严重的并发症。关于MVP与缺血性脑卒中之间的关系目前尚存在争议。

早期研究认为二尖瓣脱垂与脑血管病有着密切的联系，在上世纪七八十年代有大量关于MVP与缺血性脑血管病存在明显相关性的报道，及一些没有其他病因的栓塞性疾病合并MVP现象的报道，发现在年龄小于45岁的缺血性脑卒中患者，高达1/3的患者合并有二尖瓣脱垂［8］。但其后该现象越来越受到了质疑:①上述研究均来为来自病例－对照研究的资料，而病例组与对照组间的不平衡性可能使结果出现不一致;②质疑最多的是来自于MVP的心脏超声诊断标准，早期基于M－型超声的诊断标准可能使MVP出现了“过度诊断”的现象。

20世纪90年代后，MVP诊断标准的改变使其检出率大大下降，MVP与缺血性脑卒中二者的相关性也陆续被一些高质量的病例对照研究所否定。Gilon等［9］的研究发现青年卒中/TIA患者中MVP的检出率与普通人群相比无显著统计学差异。Freed等［10］的前瞻性研究中，有MVP和无MVP者发生缺血性脑卒中或TIA的比率无统计学差异。Ramo'n等［11］对连续405例心源性脑栓塞患者进行观察发现，MVP仅占1.2%，并不是心源性脑卒中的常见易感因素。而同时又有对立观点存在，Karakurum等［12］通过MR检查，52例非复杂型MVP患者中有5例(9.6%)患者发现有静止性缺血性卒中，与46例对照组相比具有统计学意义，认为MVP是静止性卒中的危险因素。

对此问题所带来的挑战，也有部分研究试图发现其更深层次的影响因素。有研究认为老年二尖瓣脱垂患者同时合并有其他血管病的常见危险因素或已知的发病机制时，则发病率则会大大提高［13］。美国明尼苏达州的的一项研究［14］认为二尖瓣脱垂病人发生缺血性脑卒中事件的几率为0.7%/年，是社区人群的2倍;通过多因素分析发现，二尖瓣叶增厚/钙化、心房纤颤、需要行二尖瓣手术、年龄＞50岁是缺血性卒中的预测因素。这一研究认为除非合并上述情况，二尖瓣脱垂可能只是缺血性卒中的低危因素。

一般认为，MVP患者出现脑血管病发病事件的高危因素［15］包括:中－重度二尖瓣返流、左室射血分数＜50%;中危因素包括:轻度二尖瓣返流、心房纤颤、年龄＞50岁，左房扩大。左室收缩功能下降、中－重度二尖瓣返流，较射血分数正常及轻－中度二尖瓣返流者的死亡率更高。

二尖瓣脱垂与偏头痛，尤其是伴有先兆的偏头痛存在相关性［16］，而偏头痛又与卒中存在一定的关系。MVP合并二尖瓣返流时，血小板受破坏可释放5－羟色胺，从而与偏头痛的发生有一定的相关性;同时，由于脱垂的二尖瓣叶发现粘液样变性，造成内膜上皮失去连续性，内皮下结缔组织纤维断裂，从而启动血小板的粘附聚集，在二尖瓣瓣叶表面形成血小板－纤维素性血栓，栓子脱落引起缺血性血管病［17］。

近几年暂无大型的临床研究资料，对此问题，目前国际较公认的缺血性脑卒中病因学分型中，学者们往往将二尖瓣脱垂定义为心源性脑栓塞的“中危”(medium)或“可能的”(probable)危险因素［18－19］。

3 二尖瓣脱垂的诊断

临床体格检查及二维心脏超声是诊断二尖瓣脱垂的主要标准。体格检查方面，最常见的听诊发现是心尖区或胸骨左缘听到一非喷射性收缩中期喀喇音和(或)收缩中、晚期杂音。Valsalva动作、蹲踞位、抬高下肢可以改变左室容积及负荷，从而使喀喇音发生改变。降低心室收缩期末容积(如Valsalva动作、站立)、增加心肌收缩力、降低左心室后负荷(如吸入硝酸酯类药物)可使喀喇音提前;而增加心室收缩期末容积(如蹲踞位)、降低心室收缩力(如服用β受体阻断药)、增加后负荷可使心脏喀喇音延后。仔细的体格检查对于心脏彩超可检出的二尖瓣脱垂具有高度敏感性，但特异性不高，其它如腱索冗长、心房粘液瘤和心包炎亦可以出现收缩期的喀喇音。

上世纪80年代，由于超声心脏检查的广泛应用，二尖瓣脱垂被广泛的报道。在早期基于M－型超声心动图的诊断标准中，认为瓣膜闭合时应该是平的，所以任何鼓起来的瓣膜都会被当做异常。且当时的心脏彩超多通过四腔切面进行观察，因此，MVP在人群中的检出率很高。而后随着超声诊断技术的发展，人们对于MVP的超声表现有了新的认识，发现二尖瓣环实际上是马鞍形的，且从四腔切面上看到的“脱垂”缺乏客观准确性。从而对于二尖瓣脱垂的诊断标准进行了修正，其定义为［20］:在左心室长轴切面上，显示1个或2个瓣叶于收缩期超过二尖瓣瓣环连线至少2 mm。在舒张末期测得脱垂的瓣叶厚度超过5 mm即可定义为“经典的”脱垂，而脱垂的瓣叶厚度未超过此厚度者称为“非经典”脱垂。纵向研究显示:瓣叶厚度是预后的预测因素之一，经典脱垂患者更易出现猝死、感染性心内膜炎、二尖瓣返流;而非经典脱垂可能只是二尖瓣解剖的正常变异［21］。

基于目前已有的超声研究资料显示诊断的准确性和图像质量排序为［22］:经食管三维超声＞经胸三维超声/经食管二维超声＞经胸二维超声。尽管如此，在表面麻醉剂使用情况下咽反射仍较活跃、心肺疾病终末期等不能耐受麻醉剂的患者或颅内压升高的患者，经食管超声亦可能无法完成［23］，且受限于各地医疗状况的不同，经胸壁心脏彩超检查仍是目前最广泛使用的诊断手段。

4 治疗

大部分MVP患者预后良好，与健康患者的生存率相似，且大部分MVP患者并不会出现症状及心脏彩超的其它异常。因此，对于无症状无MVP患者，可进行适当的随访，无需特殊处理，也不需限制其日常生活的活动水平，反而进行规律的体育锻炼是有益的。β受体阻滞剂可以缓解患者的心悸、胸痛、焦虑等症状。同时，由于MVP有并发其它严重并发症的危险，如感染性心内膜炎、猝死、缺血性脑血管病或严重的二尖瓣返流等，因此，应早期识别及在必要时选择时机进行二尖瓣手术，进而避免严重的并发症。对于症状性严重二尖瓣返流的患者，或虽无症状，但左室扩大(收缩期末直径＞45 mm)或轻度左室收缩功能减退(射血分数＜60%)、肺动脉高压者，可考虑行瓣膜手术［24］。瓣膜修补术较瓣膜置换术有更多的优点［25］，如手术病死率较低、长期生存率较高、血栓栓塞和出血的危险性较低及术后左室收缩功能较好等。

目前对于MVP合并缺血性脑卒中的指南大多是基于经验和其它血栓性疾病研究而得到的，尚缺乏大规模多中心的研究资料。

2008年美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)推荐为［25］:对于合并有房颤的年龄 ＜65岁的MVP患者，或无高血压、二尖瓣返流、心衰病史的MVP患者，建议用阿司匹林(75～325 mg/d)抗血小板治疗;对于合并有房颤的年龄＞65岁的MVP患者，或合并有高血压、二尖瓣返流杂音、心衰病史的MVP患者，推荐用华法林抗凝治疗(INR目标值在2.0～3.0)。对于有卒中病史的MVP患者，当患者无二尖瓣返流、房颤、左房血栓形成，可用阿司匹林抗血小板治疗。但当患者合并有二尖瓣返流、房颤、左房血栓形成，或心脏彩超示瓣膜厚度≥5 mm或瓣叶冗长时，应使用华法林抗凝治疗。若在使用阿司匹林治疗的基础上，仍有短暂性脑缺血发作，可启用华法林抗凝治疗。对于存在抗凝药使用禁忌症的患者，使用阿司匹林治疗可使既往有卒中病史的MVP患者获益。

美国胸科医师学会(ACCP)2008年的推荐指南［26］与ACC/AHA的推荐相似，提出对于没有系统性血栓形成、短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中的MVP患者，不推荐使用抗血小板聚集药;对于没有其他原因可以解释的TIA/缺血性卒中的MVP患者，建议加用阿司匹林抗血小板治疗，但其推荐剂量小于ACC/AHA，为50～100 mg/d，这一点可能更符合中国人的特点。美国心脏学会和美国卒中学会(AHA/ASA)2010年10月21日颁布的卒中/TIA的二级预防指南［27］中提出虽然目前无随机试验结果证实抗栓治疗对于预防MVP患者复发卒中/TIA的有效性，但对于伴二尖瓣脱垂的缺血性卒中或TIA的患者，长期抗血小板治疗可考虑。中国2010年缺血性脑卒中和TIA二级预防指南［28］提到:对于有缺血性脑卒中和TIA病史的二尖瓣脱垂患者，可采用抗血小板治疗，对于有缺血性脑卒中和TIA病史伴有二尖瓣关闭不全、心房颤动和左心房血栓者建议使用华法林治疗，这与ACC/AHA的推荐意见是一致的。

5 问题与展望

上述关于MVP合并缺血性脑卒中处理指南的建议，几乎都是基于非随机对照试验的专家共识、无对照的描述性病例报道或病例对照研究，但尽管如此，其证据推荐级别均达到Ⅰ/Ⅱ级证据，至少证明上述推荐均能给患者带来获益。由于同时合并MVP的缺血性卒中的发病率并不高，因此要完成一项大规模多中心的随机对照研究可能存在着一定的困难，而小样本研究选择偏倚的存在也可能使研究的可信度下降，更合理的试验设计，更大样本的多中心合作，对这二者的关系进行更深入的探讨，可以为MVP和缺血性脑卒的预防和治疗提供更可靠的依据。

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