程家明

(深圳市宝安区西乡人民医院，广东深圳518102)

胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，占颅内肿瘤40%～50%［1］。大多数呈膨胀性和浸润性生长，预后相对较差，尚无有效的防治措施，因此寻找有效的治疗措施具有重要意义。氯喹是一种临床常用的抗疟疾药物，近年来氯喹用于治疗胶质瘤的研究情况如下，并为氯喹是否能够用于胶质瘤的治疗提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2000年1月至2008年6月在本院神经外科住院的神经胶质瘤患者96例，均先行头颅CT或磁共振初诊后，再行手术切除的胶质瘤并经病理学检查确诊。年龄15～70岁，平均(47.3 ±2.6)岁;Ⅰ级16例，Ⅱ级24例，Ⅲ级24例，Ⅳ级32例;所有患者均为首次发病，排除脑疝及严重心、肺、肝、肾功能不全。随机分为治疗组和对照组各48例，两组患者在性别、年龄、病程、临床症状、病变部位、肿瘤类型和分级等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组只是进行标准治疗方案:①手术。患者行常规消毒、麻醉，根据CT和磁共振成像检查结果确定肿瘤位置及皮瓣开颅，从最接近肿瘤表面的部位切入，在显微镜下沿肿瘤外周水肿带或胶质增生带分离，边分离边用脑棉保护脑组织，边切除肿瘤边止血。②化疗。采用BV方案，即卡氮芥(BC-NU)、替尼泊苷(VM-26)和顺铂(DDP);6～8周为1个周期，共3个周期。治疗组使用标准治疗+氯喹治疗方案:在标准治疗的基础上，从术后第1天开始使用氯喹，每日剂量为150 mg，在观察期内持续进行，随访期24～50个月，生存时间为主要评价指标和对照组相比。

1.3 生存情况的分级指标评定 存活:患者生存期超过50个月。缓解:患者肿瘤在2年内未见继续增长或转移，颅内压降低，肿瘤恶性程度未升级。复发:激活处于休眠期的瘤细胞迅速进入增殖期，造成短期内肿瘤恶性程度升级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析，计数资料比较均采用Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组和对照组的生存时间分别为33个月和11个月，治疗组患者的生存时间显著延长;治疗组48例在观察期结束时，存活22例(45.8%)，其中12例在2年后出现肿瘤缓解征象，另10例分别在缓解2.5年和5年后出现肿瘤复发。而对照组在手术后的存活时间无超过20个月者。两组生物情况比较，差异有统计学意义(P＜0.01)(表1)。

表1 42个月后治疗组和对照组患者的存活比较 ［例(%)］

3 讨论

胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮，以及神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，一般都称为神经胶质瘤［2］。胶质瘤大多缓慢发病，自出现症状至就诊时间一般为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史较短，较良性的或位于静区的肿瘤病史较长。肿瘤若有出血或囊变，症状会突然加重，甚至有类似脑血管病的发病过程。胶质瘤的临床症状可分两方面，一是颅内压增高症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、精神症状等;另一是肿瘤压迫、浸润、破坏脑组织所产生的局灶症状，早期可表现为刺激症状(如局限性癫痫)，后期表现为神经功能缺失症状(如瘫痪)。胶质细胞瘤的生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织［3］。本研究表明，标准治疗只能暂时缓解，患者存活时间不超过20个月，患者存活中位时间8～11个月。

本研究结果表明，联合使用氯喹治疗胶质瘤能够显著延长患者的生存时间，平均33个月左右;45.8%存活期超过50 个月，这与 Munshi［4］的研究结果相同。这是因为:p53基因突变是神经胶质瘤中最常见的基因突变，p53肿瘤抑制基因功能失活是细胞生长的有利条件，它使瘤细胞能在缺失p53控制的情况下无性繁殖，导致胶质瘤的恶性转化［5］。Kim等［6］实验结果表明，氯喹明显地抑制了肿瘤细胞的生长，并且在表达野生型p53的细胞系作用更加明显;锥蓝排除法分析结果提示氯喹是通过抑制肿瘤细胞生存能力发挥抑制细胞生长的作用;蛋白质印迹分析的结果也显示氯喹的干预明显促进p53蛋白稳定的表达。由此可见，p53可能是决定肿瘤细胞是否对氯喹敏感的主要原因。可见氯喹增加代谢活跃的哺乳动物细胞的氧应激压力，具有膜稳定能力，氯喹与DNA分子相互作用以及对溶酶体酶的作用，氯喹可以破坏那些溶酶体的通透性已经被放疗增强的细胞，氯喹的干预明显促进p53蛋白稳定的表达，隆低p53变异的发生，进一步激活p53通路，是抑制肿瘤生长，可作为胶质瘤化疗辅助用药。

总之，脑胶质瘤患者长期使用氯喹的实验表明，大剂量长期使用氯喹患者具有很好的耐受性，氯喹相对良好的安全性，便宜的价格等都表明氯喹在治疗神经胶质瘤方面有很大的潜力，值得推广应用。

［1］吴礼高，何杰，王朝夫，等.胶质瘤 p53、p16、Bcl-2、c-fos蛋白表达和细胞凋亡［J］.蚌埠医学院学报，2006，31(6):572-574.

［2］路俊锋，吴劲松.脑胶质瘤肿瘤标志物的研究进展［J］.中国神经肿瘤杂志，2009，7(3):210-214.

［3］杜涛，冯晓东.手术切除联合放射与化疗治疗脑胶质瘤［J］.航空航天医药，2010，21(4):452-453.

［4］Munshi A.Chloroquine in glioblastoma--new horizons for an old drug［J］.Cancer，2009，115(11):2380-2383.

［5］Nayak A，Ralte AM，Sharma MC，et al.p53 protein alterations in adult astrocytic tumors and oligodendrogliomas［J］.Neurol India，2004，52(2):228-232.

［6］Kim EL，Yoshizato K，Kluwe L，et al.Comparative assessment of the functional p53 status in glioma cells［J］.Anticancer Res，2005，25(1):213.