张东晟 吴 宁 郑 容 耿建华 陈盛祖

分子影像学近年来发展迅速，PET-CT使用正电子放射性药物，在肿瘤、心脏和神经系统不同疾病的诊断中可以早期发现疾病。通过回旋加速器制造18F、11C、13N等放射性核素，然后通过化学合成模块（也称合成器）将这些放射性核素标记到不同的化学底物上，合成最终的供临床使用的各种放射性药物。由于正电子放射性药物具有放射性高、半衰期短的特性，因此全部使用微量试剂通过化学合成模块全自动合成。对于PET-CT显像，目前虽然已经开发出了许多新的正电子放射性药物，但18F-FDG仍然是临床使用最多、应用范围最大的显像剂。目前国内各PET药物中心采用不同的设备进行生产。以下重点介绍18F-FDG合成模块的工作原理、主要结构组成、关键技术指标及未来的发展趋势。

1 18F-FDG合成模块的原理和主要结构

18F-FDG合成的主要过程为：①QMA分离柱将加速器产生出的18F捕获；②K2CO3溶液将18F-淋洗至反应瓶中；③加入K2.2.2的乙腈溶液至反应瓶；加热共沸除水；④加入Mannose Triflate的乙腈溶液至反应瓶，加热反应，反应完全后除乙腈，并加水溶解反应物；⑤降温，并加入NaOH或HCl进行水解；⑥将反应后所有产物传输至纯化柱，无菌注射用水淋洗出18F-FDG。

虽然各品牌各型号的化学合成模块都遵循以上18F-FDG生产的主要过程，但各自在流程和方法上略有差别，因此结构上也略有差别。主要的组件分别为模块主体、试剂、反应瓶、萃取柱、产品瓶、废液瓶等。多功能合成模块还带有相应的放射性/紫外-HPLC系统等。

图1 热室中的GE TRACERlab FxFN模块

2 不同的合成模块的主要特点

目前大部分医院使用的合成模块为新一代产品，具有系统集成度高，合成过程稳定，生产时间较短，产率较早期产品明显提高等显著特点。能够提供该类模块的公司主要有美国GE公司、西门子公司、北京派特公司、IBA公司、日本住友公司等，下面对目前国内装机量较大、市场占有率较高的几种合成模块做简单介绍。

2.1 GE合成模块

目前GE公司提供的可供合成18F-FDG的模块有TRACELAB MXFDG、TRACELAB FXFDG两种FDG专用模块，及TRACERlab FxFN多功能合成模块。

TRACELAB MXFDG、TRACELAB FXFDG两种模块合成时间均为30 min左右，合成效率(校正后)达到70%，效率较高，操作简单。但其系统合成流程不可更改，程序固定。为了多种用途，GE公司研发了氟多功能合成模块TRACERlab FxFN，即氟全自动亲核氟化化学合成系统。该模块配置了高效液相色谱系统、紫外及放射性HPLC探测器，以及一个用于分离产品的固相萃取（SPE）系统。通过调整操作程序，该系统可以生产包括18F-Fluoromisonidazole、18F-Methylbenperidol、18F-FLT等多种18F标记的正电子放射性示踪剂，应用范围更加广泛。

2.2 西门子合成模块

西门子公司提供的合成模块包括CPCU系列及Explora FDG4模块。CPCU分为单管CPCU及双管CPCU。

图2 Siemens公司Explora FDG4模块

双管CPCU的结构主要包括：两个油浴，两个玻璃反应管，隔断阀门，气动传输系统，硅胶塞组件和玻璃试剂瓶。单管CPCU反应管数量为一个，结构与双管CPCU类似。CPCU的主要特点是使用油浴，合成时间45 min左右，校正后合成效率为65%[1]。 Explora FDG4于2006年引入中国，它的主要技术特点是：①一次装药即可连续生产四批次的FDG，在不同批次间可以自动清洗、烘干，保证质量；②采用负压进样，由电脑根据实测负压值和设定所需的体积来计算每次加样的时间；③由于加样到反应瓶中是共用同一套管道，因此在每次加样前要先填充管道，所以单次合成所用的原料比CPCU多。

2.3 北京派特合成模块

图3 北京派特公司PET-FDG-IT-I模块

该模块操作过程简单、维护方便、运行稳定，在国内的装机量排名靠前。其主要技术特点是：①采用风热风冷系统，相比油浴时间大大缩短；②使用NaOH固相水解；③预设自动、半自动及手动三种控制方式，可以在合成过程中随时切换手动调整参数，也可保证中断接续功能。

该模块全部合成可在25 min内完成，由于合成时间大大缩短，效率也有显著的提高，不校正合成效率≥60%[2]。

3 合成模块的稳定运行

目前市售模块都可以较为安全、稳定、有效地运行。模块的运行依赖于模块本身的技术条件、前体药物及准备工作、以及工作人员的操作。任何一个环节出了问题都会导致产率下降，甚至无产品产出的情况。有些情况下还需要化学师等打开热室进行补救性操作，所以保证合成模块的稳定运行是至关重要的。

在此不讨论试剂及操作方面的影响因素，合成模块方面的故障也多种多样，主要有：①气密性相关问题，包括各类密封垫、瓶盖、真空泵等；②液体通路相关问题，包括滤膜是否堵塞、控制阀是否可以正常开启关闭、管线是否被腐蚀或变形弯折等；③放射性活度、温度、压力、气流等各类传感器是否正常工作。

4 有文献报道的几例故障

（1）GE Tracerlab FXFDG在水解阶段由于试剂瓶下滤膜（Frit）堵塞，导致NaOH溶液添加缓慢，在规定时间内(约7 s)内未添加完全，pH值达不到水解要求，导致水解不完全，产率下降[3-4]。

（2）西门子Explora FDG4试剂瓶密封性不好，阀门故障导致管线负压不稳定，加入试剂的体积不准确，试剂的加入量不足，最终导致合成效率降低[5-7]。

（3）北京派特PET-FDG-IT-I水解C-18柱前三通阀由于机械故障一侧未关闭，导致NaOH溶液只有部分到达水解柱，导致水解不完全，产率下降[2]。

各家公司的合成模块技术均较为成熟，可以较为稳定的运行，但是一个模块由几十甚至上百个部件组建而成，因此在实际工作中也非常容易出现多种多样的问题。这就要求化学师对模块做好日常维护，合成前首先对各检查要点进行仔细确认，细致、准确地安装试剂。合成中密切注意模块的运行情况及各项图表，以减少出错的几率。若合成中出现不打开热室无法解决的问题，那么打开屏蔽门会使操作人员遭受大剂量辐射。因此化学师在现有条件下，应当做到细致、全面、准确地工作，及时总结实际操作中的经验及教训，保障日常工作安全、顺利地完成。

5 展望

近十几年来，随着PET-CT技术的广泛应用及研究，正电子放射性药物迅速发展，由于正电子药物放射性高，微量合成，必须采用合成模块才能有效生产。合成模块技术几经更新换代，已经得到了很大的改观及提高。目前有的模块FDG合成仅用22 min，有的模块校正合成效率可以达到85%以上。合成模块未来的发展趋势，还是应以稳定、高效为目标。如改进模块各组件的稳定性及安全性，加入对反应管状态的实时监控，对每次合成自动进行智能化的参数微调等。技术的革新和进步总是巨大的挑战，这需要从事放射化学、自动化技术、计算机等多领域工作者的共同努力，研发出便捷、稳定、高效的合成模块，以使正电子药物成为PET-CT在科学研究与疾病诊治的强力后盾。

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