姜杰 黄锦远

（广东省农垦中心医院普通外科 广东湛江 524002）

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)为我国常见的恶性肿瘤之一,容易发生早期肝内转移,死亡率较高,肝癌的侵袭性转移特性是导致其高死亡率的主要原因之一。因此尽管对高危人群的肝癌普查,使肝癌能够早发现、早治疗,但仍有相当一部分病人出现术后肝内转移。近年来缓释抗肿瘤制剂的研究取得了较大的进展,中人氟安是国内外新剂型药物,系采用氟尿嘧啶作原料,生物组织相容性好的医用高分子聚合物做骨架制成的新型固体缓释植入剂,既改变了药物代谢动力学特点,又改变了给药途径。本研究拟在观察肝癌患者术后残肝断面中人氟安植入对肝癌复发和转移的影响,以及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院外科2005年1月至2009年1月经手术探查均能完整切除之肝细胞癌共63例,其中男40例,女23例;年龄29～75岁,平均50.2岁。按2001年全国肝癌会议制定的分期:Ia期9例;Ib期20例;IIa期21例;IIb期13例。术前经影像学检查无肝内和肝外转移,所有患者均行剖腹探查,术中病理检查证实为肝细胞癌,手术均能完整切除,局部淋巴结无转移。所有患者术前均未接受任何放射治疗或化学治疗,生命体征平稳,心、肺、肾功能无明显异常。63例病人随机分为2组,I组:普通化疗组,患者于肝癌肝叶部分切除术后行常规化疗,术后4周开始给予静脉滴注5-氟尿嘧啶,按体重20mg/kg,连用5d;II组:缓释剂组,患者于肝癌肝叶部分切除(癌肿完整切除)术中残肝断面按200mg/dm2剂量(总量在200～600mg)植入5-氟尿嘧啶缓释剂局部化疗(5-氟尿嘧啶缓释剂由安徽中人科技有限责任公司提供)。

1.2 方法

所有患者均分别于术前1d、术后28d(常规化疗开始前1d)、术后3个月、术后6个月和术后1年,清晨空腹时静脉采血,测定肝功能指标:转氨酶、胆红素、凝血酶原时间、AFP水平;常规化疗后1个月所有病人行B超检查,每3个月行增加CT检查,观察肿瘤有无复发及转移。观察患者肝区疼痛、恶心、呕吐、黄疸、上消化道出血、感染、感性脑病等并发症的发生率。患者出院后随访1年,观察患者行为状况、肿瘤复发、死亡率等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0软件分析处理数据,计量资料以均数±标准差(x ±s)表示,采用t检验,P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 2组患者性别、年龄、临床分期方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 各观察点患者肝功能水平比较

各组病人手术前及术后28dALT、AST、TBL、PT水平无显著差异(P＞0.05);与I组相比,II组术后3个月、6个月、1年的ALT、AST、TBL、PT水平均显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05)(表1)。

2.3 各观察点患者血清AFP水平比较

术前2组患者的AFP水平无显著差异,术后均明显降低,随之缓慢升高,II组术后各时间点的AFP水平均明显低于I组,差异有统计学意义(P＜0.05)(表2)。

2.4 术后复发和转移率变化

术后28d,I组发现一例患者有新发肿瘤,占病人总数的3.1%,II组未发现新肿瘤;术后3个月复查,I组累计3例发现复发或转移,占9.3%,II组发现2例,占6.4%;术后6个月,I组累计9例发现复发或转移,占28.1%,II组累计发现5例,占16.1%;术后1年,I组累计发现17例复发或转移,占53.1%,II组累计发现10例,占32.2%。与I组相比,II组术后各时间的转移和复发率均明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05)(表3)。

表1 2组病人不同时间肝功能水平比较(x±s)Table1 The two groups of patients’ liver function at different times(x±s)

表2 各观察点患者血清AFP(g/L)水平比较(x±s)Table2 The two groups of patients’AFP at different times(x±s)

2.5 2组患者术后副作用随访结果

缓释剂组31例中,肝区疼痛15例,恶心、呕吐20例,黄疸、上消化道出血2例,感染5例;普通化疗组32例中,肝区疼痛18例,恶心、呕吐25例,黄疸、上消化道出血5例,感染6例,感性脑病1例,患者出院后随访1年,缓释剂组1例患者死亡,普通化疗组死亡3例。普通化疗组的并发症发生率和死亡率均高于缓释剂组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 术后复发和转移率变化(%)Table3 The transfer and recurrence rate of two groups patients(%)

3 讨论

肝癌是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤,早期发现的肝癌,仍以手术治疗为主,但术后必须辅以相应的综合治疗,预防肿瘤的复发和转移。化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一,但大量的化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会对肝细胞产生细胞毒性,引起肝细胞损伤、变性、坏死及胆汁淤积等改变,严重影响了化疗的正常进行,使患者的生存率及生活质量均有下降。因此,改善化疗药物的肝脏毒性具有重要的临床意义[1]。

5-氟尿嘧啶是一种广谱的抗肿瘤药,采用全身化疗,有效率只有20%,且并发症较多[2]。对现有药物采用新的药物传递系统进行给药,显著改善药物疗效、安全性及病人依从性是目前的研究热点。而空腹给药这种药物传递系统所带来的好处是在要治疗的部位给予预先计算好的药量,并限制这些药影响其他器官。进入全身循环的药量理论上应是很少的,因此较少引起不良反应。氟尿嘧啶缓释剂既可延长药物与肿瘤细胞的作用时间,又可使高浓度的药物直接作用于肿瘤部位,降低全身毒副反应[3]。姜福全通过对良种家兔的研究证实了氟尿嘧啶缓释剂腹腔内缓释化疗明显延长了门静脉血液中有效浓度的持续时间,增大了浓度曲线中的曲线下面积,表明腹腔内缓释化疗还具有明显提高门静脉血液的化疗药物作用时间,减少肝脏转移性肿瘤的发生几率,改善预后[4]。大多数区域化疗将在术前和围手术期进行,而不仅仅在术后[5]。赵铁军[6]等观察发现术中局部应用5-氟尿嘧啶缓释颗粒具有疗效高、毒副作用小、对病人生活质量影响小等优势。谢斌等[7]研究发现肝癌切除术后残肝断面氟尿嘧啶缓释剂局部植入AFP、MMP-9的水平,有效抑制残肝发生肝内转移;同时对患者的肝功能、细胞免疫功能影响小,有利于患者术后免疫功能的及时恢复,是防止肝癌术后肝内转移的一种极具有临床价值的新疗法。

本研究显示肝癌患者术中植入氟尿嘧啶缓释剂局部化疗组术前ALT、AST、TBL、PT、AFP水平无明显差异(P＞0.05),术后各个观察点均明显低于静脉化疗组((P＜0.05)(表1,表2),证明了氟尿嘧啶缓释剂局部化疗给药能够明显减低肝毒性,与传统的5-氟尿嘧啶静脉化疗相比,其药物肝损害性明显降低,尤以术后1年为甚,提示与全身静脉化疗相比,氟尿嘧啶局部化疗能够明显降低肝毒性、保护肝功能,尤以远期影响显著。本研究还发现缓释剂局部化疗组的复发转移率明显低于常规静脉化疗组(P＜0.05)(表3)。提示肝癌术后早期局部植入缓释剂化疗,不仅可以产生抗肿瘤的效果,又可有效防止术后转移和复发。与普通化疗相比,局部植入缓释剂还可以有效减少化疗并发症,增加患者的耐受性与依从性,从而增强疗效,降低并发症发生率和死亡率。

综上所述,我们认为肝癌术后残肝断面植入5-氟尿嘧啶缓释剂化疗与常规静脉化疗相比,肝毒性明显降低,对肝功能损害较小;能够明显降低术后肿瘤复发转移率;减少化疗并发生的发生率和死亡率,对肝癌术后治疗和预防复发具有重要的临床价值。当然本研究病例有限,入选的病例仅代表了部分心肺肾功能正常且能够手术切除的早期肝癌病例,对于中晚期无法手术或手术无法完全切除的病例,本研究缺乏必要的数据支持,在以后的工作中,我们会加强这方面的研究与观察,进一步发现其更广阔的临床应用价值。

[1] 张瑞星,殷飞,高洪生,等.复方甘草酸苷对原发性肝癌肝功能损害的疗效观察[J].中国药房,2005,16(24):1889.

[2] 孔勇.腹腔内化疗对结直肠癌术后肝转移的疗效观察[J].右江医学,2005,33(3):237.

[3] 王争,陈锦先,王平志.术中局部使用氟脲尿嘧啶缓释剂对进展期大肠癌化疗安全性研究[J].外科理论与实践,2005,10(3):476～478.

[4] 姜福全.5-氟尿嘧啶腹腔内缓释化疗的临床基础研究[J].第二军医大学医学博士学位论文,2006.

[5] Muller H,Hilger R.Curative and palliative aspects of regional chemotherapy in combination with surgery[J].Support Care Cancer,2003,11:1～10.

[6] 赵铁军,李卫,王爱中,等.胃癌局部缓释化疗与全身化疗的疗效观察[J].腹部外科,2007,20(2):56～58.

[7] 谢斌,吴刚,唐春.肝癌切除术后残肝断面5-氟尿嘧啶缓释剂植入对肝癌肝内转移复发的影响[J].肝胆外科杂志,2007,15(6):97～99.