程志英，史保权，王 莉(1.武警总医院，北京 100039;.武警河北总队医院，石家庄 050081)

头孢曲松钠为半合成的第3代头孢菌素，具有广谱强效、耐酶低毒、组织穿透力强及血浆半衰期长等特点，被临床所广泛应用。但随着该药在临床的应用，其能够引起类似胆囊炎、胆囊结石样声像图改变的现象也渐渐被发现，早在1988年Schaad等［1］就首次报告了注射头孢曲松诱发可逆性胆结石。为保障临床用药安全，笔者对166例由头孢曲松钠引起的胆囊结石不良反应进行分析探讨。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用《中国期刊全文数据库》，检索1994—2010年公开报道的有关头孢曲松钠引起胆囊结石不良反应的病例。剔除重复报道的同一病例、对患者基本信息、临床表现、治疗方案等描述不清的病例及相关综述文献。

1.2 方法

对上述入选文献所涉及病例的患者基本信息、临床表现、治疗方案、胆囊结石出现时间及处理等信息进行整理与归纳。

2 结果

共查阅到符合标准的文献34篇，共计病例166例。

2.1 一般资料

166例头孢曲松钠引发胆囊结石的患者中男性102例，占61%;女性64例，占39%。

年龄最大68岁，最小为18个月的幼儿。其中文献注明年龄在16周岁以内的儿童及青少年为54例，占总例数的32.5%。

2.2 用药原因

166例患者使用头孢曲松的原因如下:胆囊炎(10例)、阑尾炎(8例)、胰腺炎(8例)、上呼吸道感染(6例)、外伤(4例)，肝脓肿(2例)、胃肠炎(2例)、泌尿系感染(2例)、儿童神经母细胞瘤(1例)、伤寒(1例)、中枢神经系统感染(1例)、假性肠梗阻(1例)、骨髓炎(1例)、牙周炎(1例)、胸膜炎(1例)、宫颈息肉并行切除术后(1例)、胆囊结石(1例)，其余115例用药原因不详。

2.3 给药途径与给药剂量

166例病例均为静脉滴注给药。多个病例存在超剂量用药，其中17例10岁以内儿童每日用药1.2 g～2 g，1例13岁儿童(33 kg)2 g，1日2次;1例8岁儿童因左耳撕脱伤用药剂量达1日3 g;1例18月幼儿用药剂量为80 mg·kg-1·d-1。成人多数1日2～5 g，其中 1例1日6 g。66例病例用药剂量不详。

2.4 胆囊结石发生的时间分布

166例头孢曲松钠用药后引发胆囊结石可发生在首次给药后的第2 d，多发于连续给药后，尤其是连续给药3～7 d的发生率相对较高。具体发生的时间分布见表1。

表1 头孢曲松钠所致胆囊结石发生的时间分布Tab 1 Time distribution of onset of ceftriaxone sodium-induced cholecystolithiasis

2.5 临床表现

头孢曲松钠引起的胆囊结石症状初期为患者出现右上腹不适、隐痛或疼痛，部分伴轻度恶心、呕吐。B超表现为胆囊出现强回声光团或光点，大者后方伴声影，小者不伴声影。结石声能穿透相对较好，部分呈浓团状高回声，结石边缘欠清晰，结石密度不均。改变体位可见结石呈分散状渐渐下沉，无明显沿后壁滚动现象。CT表现为结石密度较均匀、密度较高，结石多为泥沙样，部分为块状。也有 CT表现为结石密度低者。

2.6 患者的既往肝胆疾病史

166例病例中，其中73例既往无肝胆疾病史，3例10岁以内儿童否认有家族胆囊结石疾病史，其余病例不详。仅1例病例入院时有66 mm×28 mm胆囊结石，其余病例入院时肝胆B超均无异常。有2例病例特别注明既往无头孢曲松用药史，并在胆囊内出现结石前近期内未使用其他可引起药物性结石的药物，包括其他头孢菌素类药、抗凝药、双嘧达莫片、环孢菌素等。

2.7 处理措施与转归

多数患者未经治疗，仅3例16岁以内患儿予以碳酸氢钠碱化尿液处理，1例患者服消炎利胆片、化石中成药治疗14天。

166例患者中160例停药后最终结石消失，其中138例停药1～4周结石自行消失，占86%，最快者停药3 d，最慢者停药4个月后结石消失，5例患者行胆囊切除术。

3 讨论

头孢曲松钠在体内不经生物转化而以原形通过肝、肾双通道排出体外，约1/3是通过胆道排泄，在胆汁中有很高的浓度。现已证实［2］，头孢曲松钠所致的胆囊结石中仅含少量的胆固醇和胆色素，96.4%的成分是头孢曲松钙盐。当患者连续使用头孢曲松钠后，其中40%以原型沉积于胆汁中，由于胆囊对胆汁的浓缩作用，使该药在胆囊内的浓度升高，导致胆酸池失去平衡，胆固醇容易形成胆固醇结石［2-4］。同时，呈过饱和状态的头孢曲松与胆汁中的无机成分——钙结合后形成不溶性的头孢曲松钙，表现为胆囊内沉积物声像，也称胆道假性结石头。当停用该药后，胆汁中头孢曲松钠的浓度逐渐下降，胆囊内胆酸池又恢复平衡，头孢曲松盐溶解，随胆汁逐渐排入肠道，胆囊内沉积物逐渐消失［5，6］。这类结石发生快，停药后基本能快速自行消失。这也是文中检索到的166例患者中，138例(83.1%)停药后1～4周内结石自行消失的原因。

头孢曲松钠半衰期较长，t1/2为6～8 h。说明书要求“成人及12岁以上儿童通常剂量是1～2 g，1日只需使用1次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，剂量可增至4 g，1日1次”。但个别医师在治疗一般感染或预防用药时，仍处方为头孢曲松1日2次，1次2 g，甚至部分处方超剂量使用。结石是否发生及形成结石的量与给头孢曲松药剂量及疗程相关，使用剂量越大，用药持续时间越长，结石发生机会越大。从资料中可以看出，166例病例中确存在部分超剂量使用的情况，不合理用药是引起假性胆囊结石的主要原因。

检索到的头孢曲松钠引发胆囊结石的不良反应中，男性多于女性。有文献对28例胆石症伴炎症需行腹腔镜胆囊切除术患者，肌内注射头孢曲松钠1 g后，胆汁中头孢曲松钠的浓度进行了研究。测定结果显示，男性患者胆汁中头孢曲松钠浓度明显高于女性(男性均值为137.60 μg·mL-1，女性均值为 117.13 μg·mL-1，男性血药浓度为 51.49 μg·mL-1，女性血药浓度为47.86 μg·mL-1)，且胆汁中药物浓度高出血药浓度4倍［7］。那么本文中静脉滴注头孢曲松钠后，男性患者胆囊结石不良反应发生率高于女性，是否与男性胆汁中浓度高有关，值得研究。

头孢曲松钠致胆囊结石易发于儿童。本文中16周岁以内的儿童及青少年54例，占总例数的32.5%。颜橙红等研究的病例报道，头孢曲松钠引起的胆囊假性结石以小儿较多见，4～16岁者占58.7%［8］。Bor O等在2004年进行前瞻性研究报道［9］，在年龄为1个月 ～17岁的38例儿童中，头孢曲松钠治疗10 d后超声检查发现，胆囊结石发生11例(28.9%)，胆囊泥沙3例(3.9%)，患儿伴有恶心呕吐腹痛等反应，个别病例迟至60 d结石才消失。可见头孢曲松钠致胆囊结石在婴幼儿中常见，值得临床高度重视。

头孢曲松钠所致的假性结石在超声表现方面可以与真性结石相鉴别［10］。孙忠实等也对头孢曲松钠的基本代谢及所致的胆囊结石症做了初步阐述［11］。笔者检索到的文献中，有5例患者因头孢曲松钠诱发胆囊结石而行胆囊切除术。假性胆囊结石无手术指征，对诊断考虑此病的患者应密切观察并做好医患沟通，避免因为“错误”的B超报告而造成不合理的治疗方案，甚至不必要的手术创伤。

综上所述，临床诊治中应注意:(1)对B超提示有胆囊结石的病人应该仔细询问其用药史，警惕假性胆囊结石的发生。对有此用药史的患者应建议停药1～2周后复查，以排出假性胆囊结石的存在。(2)避免大剂量、长时间持续使用头孢曲松钠。因头孢曲松钠在胆汁中有较高的药物浓度，但存在较大的个体差异［12］。所以在对特殊人群(如:新生儿、婴儿、儿童、肝肾功能受损等患者)使用头孢曲松钠治疗时更应严密观察临床症状。(3)严格遵守药品说明书要求，规范用药。(4)在联合用药时，若有可以影响头孢曲松钠排泄的药物时，应及时调整其单次用药剂量或用药间隔，避免胆囊结石不良反应的发生应。

［1］Schaad UB，Wedgwood-Krucko J，Tschaeppeler H，et al.Reversible ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in children［J］.Lancet，1988，2(8625):1411.

［2］毛亚莉，张晓忠，刘 勇.头孢曲松钠所致结石1例［J］. 中国民康医学，2006，18(4):155.

［3］万俊清.超声诊断药物引起胆囊结石2例［J］.四川医学，2008，29(8):1094.

［4］于红梅.超声显像诊断头孢曲松钠致胆囊假性结石1 例分析［J］.中国误诊学杂志，2008，8(7):1744.

［5］时 伟，徐高楠，高 山，等.药物性(头孢菌类抗生素)胆囊结石的超声影像诊断［J］.临床肝胆病杂志，2008，24(2):124.

［6］刘 燚，方 芳.头孢曲松钠致胆囊声像图改变的超声特点分析［J］.云南医药，2010，31(1):73.

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［8］颜橙红，郑哲岚.头孢曲松钠相关性胆囊假性结石46例超声特点分析［J］.浙江医学，2009，31(9):1310.

［9］Bor O，Dinleyici EC，Kebapci M，et al.Ceftriaxone associated biliary sludge and pseudolithiasis during childhood:a prospective study［J］.Pediatr Int，2004 ，46(3):322.

［10］黄先会，何福果.超声对使用头孢曲松钠及停药后胆囊内沉积物变化的观察［J］.中国超声诊断杂志，2006，7(3):222.

［11］孙忠实，朱 珠.头孢曲松钠与钙剂配伍问题之释疑［J］.中国医院用药评价与分析，2007，7(2):85.

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