张石革，苗建伟(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京100035)

近年来，伴随对糖尿病的病生理的深入研究，促使人们发现越来越多的机制参与了糖尿病的发生［1］，除原有共知的病因如胰岛β细胞分泌功能衰竭、肝糖原不适当的输出、组织对胰岛素产生抵抗等外，包括脂肪组织脂解增加、肠促泌素水平降低、胰腺α细胞高糖素分泌增加、中枢神经递质紊乱等因素也囊括其中。促使传统的降糖药和抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲类和具氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂等范畴不断扩大，为控制血糖和减缓靶器官的损伤，成为临床应用的一线药。但糖尿病的发病趋势仍不乐观，其与高血压、高脂血症、高尿酸血症等统称“代谢综合征”，严重威胁人类的健康，其核心环节为人体组织对产生胰岛素抵抗，使临床正在面临新的挑战!21世纪初，肠促泌素胰高糖素样肽-1(glicagon like peptide-1，GLP-1)类似物正在悄然问世，其作用途径迂回在胰岛β细胞和胰岛素之外，可提高血浆 GLP-1的浓度，延长作用时间［2］，成为众多抗糖尿病药中的一朵奇葩。

1 有关肠促泌素胰高糖素样肽-1及其类似物

1.1 有关肠促泌素胰高糖素样肽-1

GLP-1为一种肠促激素，当人体在摄取食物数分钟后即由远端小肠L-细胞分泌GLP-1，并释放进入血液循环，当葡萄糖浓度升高时GLP-1会促进胰岛素分泌，并能拮抗胰高血糖素的分泌，成为肠促胰素家族中葡萄糖依赖的降糖因子，其对于GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受外源性 GLP-1类似物治疗，不会引起低血糖的发生。GLP-1配有相应的受体，在体内广泛分布于胰腺之外，包括心、肾、胃、肺、垂体、内皮和中枢神经系统，具有多靶点、多效性的功能，一旦 GLP-1受体被激活时，依据体内血糖水平，按需刺激胰岛β细胞分泌胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，改善β细胞对葡萄糖的应答性，以控制空腹和餐后血糖［3］。

鉴于天然的人GLP-1在体内可被二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ迅速降解并排出体外，所以血浆半衰期极短(静脉注射 ＜1.5 min)，因此，以天然GLP-1降低血糖，患者需持续静脉注射或皮下给药，难以在临床应用。因此，寻求靶向为GLP-1受体的类似物成为当前抗糖尿病药的研发热点，缘于其作用的优势，包括:(1)与胰腺GLP-1受体结合，使与受体藕联的G蛋白被激活，诱导β细胞第二信使环磷腺苷(cAMP)合成增加，进而激活cAMP依赖的蛋白激酶A，使相关蛋白磷酸化，提高β细胞内胰岛素基因的转录水平;同时cAMP升高又可致细胞膜K+通道关闭，Ca2+通道开放，刺激β细胞与葡萄糖浓度呈依赖性的胰岛素生物合成和分泌，抑制餐后胰高血糖素的分泌。(2)保护胰岛β细胞，促进β细胞的分化和增生，并抑制β细胞凋亡。(3)激活下丘脑食欲中枢和胃壁的GLP-1受体，作用于胃肠道，抑制食欲而增加饱食感，减少进食量，延缓胃排空速度，减少肝糖输出，减轻患者体重和体重指数(BUI)。(4)作用于外周组织增加对胰岛素的敏感性。(5)干预多种心血管危险因素，防止高血糖对血管内皮细胞的糖毒性损伤，减轻心脏负荷和左室心肌肥厚［4］，降低游离脂肪酸，降压和降低血脂。

1.2 胰高糖素样肽-1类似物的进展

GLP-1类似物进展十分迅速，包括多肽和小分子化合物，在短短的5年中，多肽、血浆白蛋白重组肽、生物表达重组肽等先后问世，其上市概况见表1，由 Conju Chem公司研制的CJC-1131和Glaxo SmithKlin公司研制的Albiglutide(Albugon)正在进行2～3期临床研究，以待上市。

表1 胰高糖素样肽-1类似物上市概况Tab 1 Marketing of the glicagon-like peptide-1

首个GLP-1类似物当属艾塞那肽，于2005年被美国和欧盟批准用于口服抗糖尿病药无效的2型糖尿病患者，其氨基酸序列与人GLP-1具有53%的同源性，作用机制囊括:(1)增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，增强外周组织对胰岛素的敏感性［5］，降低餐后血糖和体重［6］;(2)抑制 2型糖尿病者不适当的胰高血糖素的分泌;(3)抑制餐后胃动力及分泌功能，延长胃排空，降低食欲，减少食物的摄入;(4)增加胰岛素分泌主基因的表达，进而增加胰岛素的生物合成，并刺激胰岛β细胞增生，增加胰岛β细胞数量。而利拉鲁肽则为一种乙酰化的GLP-1类似物，与天然GLP-1有97%的氨基酸序列高度同源，其结构上氨基酸序位的改变使其保留天然功效的同时延长其酰化产物与蛋白结合的时间，克服GLP-1易于降解的缺陷，被二肽基肽酶-Ⅳ裂解的速度减慢，血浆半衰期延长至11～15 h［7］，生物利用度达到 55%，可促进胰岛素第一、二时相的分泌［8］，每日注射1次即能起到良好降糖作用;此外，尚可控制患者收缩压，改善心血管功能和降低患者伴随的心血管事件的风险［9］。由 ConjuChem公司研制的 CJC-1131是将 GLP-1(7-36)酰胺的N端第2位L-丙氨酸用 D-丙氨酸替换，且在其C端增加1个赖氨酸以增强GLP-1与血清蛋白的结合能力，表现出比GLP-1更高的体内活性与稳定性，在体内的血浆半衰期更长，可达9.1～13.8 d，每周注射1次可显著降低空腹血糖和体重［10］。另由 Glaxo SmithKlin公司研制的 Albiglutide(Albugon)为一种GLP-1二聚体与血清白蛋白重组肽，体内的血浆衰期较长，大约6～7 d，每周注射1次可显著降低空腹和餐后血糖［11］。胰高糖素样肽-1类似物的药动学参数见表2。

表2 胰高糖素样肽-1类似物的药动学参数Tab 2 Pharmacokinetic parameters of the glicagon-like peptide-1

2 胰高糖素样肽-1类似物的临床应用评价

2.1 治疗2型糖尿病

国外报道，一项为期52周的比较艾塞那肽和双相门冬胰岛素疗效的研究表明［12］，在患者服用磺酰脲类或双胍类药时，两组均能快速降低血糖浓度，但艾塞那肽能明显降低餐后血糖。艾塞那肽组的降低率为21.3%(54/253)，而双相门冬胰岛素组的降低率为10.1%(25/248)。在对正使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者给予艾塞那肽进行82周长效治疗，观察对糖合血红蛋白(HbA1c)和体重的影响，结果表明，接受艾塞那肽的受试者 HbA1c从基线 -(1.0±0.1)%的水平减少至-(1.3±0.1)%，治疗30周和82周患者HbA1c低至7.0%以下的比例分别为46%和59%，82周后可使患者体重从基线-(3.0 ±0.6)kg进行性减少(5.3 ± 0.8)kg［13］。另在一项为期2年的艾塞那肽用于2型糖尿病的临床研究表明［14］，患者对艾塞那肽的耐受性很好，HbA1c的水平持续降低，同时伴随体重的降低，胰岛素分泌指数(HOMA-B)显著提高。

一项随机、双盲临床研究纳入746例早期糖尿病患者，平均HbA1c基线水平为9.5%，分别给予利拉鲁肽1次1.2或1.8 mg，皮下注射或格列美脲8 mg·d-1口服，至52周时，利拉鲁肽两个剂量组的HbA1c水平分别下降0.84%和1.14%，空腹血糖水平(FPG)分别下降 0.84和 1.42 mmol·L-1，餐后血糖水平(PPG)分别下降1.71和2.08 mmol·L-1，而对照组3项指标分别为 0.51% 、0.29 mmol·L-1、1.36 mmol·L-1;利拉鲁肽2个剂量组患者的胰岛素抵抗率分别减少0.65%和1.35%，而对照组则增加0.85%;利拉鲁肽2个剂量组的体重分别下降2.0和2.5 kg，而对照组则增加1.1 kg。至2年治疗后，利拉鲁肽2个剂量组的 HbA1c水平分别下降0.90%和1.2%，血糖达标率(HbA1c基线水平 ＜7%)分别为 53%和58%，而对照组2项指标分别为0.6%和37%［15］。

由1 041例患者参与的为期26周双盲、安慰剂对照临床研究中，随机给予利拉鲁肽(0.6、1.2或 1.8 mg·d-1，皮下注射)或罗格列酮(4 mg·d-1，口服)或安慰剂，所有患者均联合应用格列美脲2～4 mg·d-1，受试者治疗前平均HbA1c水平为8.4%。26周后与安慰剂组相比，利拉鲁肽3个剂量组HbA1c水平下降0.6% ～1.1%(P＜0.001)，而安慰组则增加0.2%;1.2或1.8 mg·d-1组 HbA1c水平均下降1.1%(P＜0.000 1)，FPG分别下降 1.55和 1.61 mmol·L-1，而安慰剂组仅下降0.4%和 0.89mmol·L-1。另与安慰剂组相比，1.2或1.8 mg·d-1组的胰岛素分泌指数(HOMA-B)显著改善［16］。

一项由Novo Nordisk公司赞助的开标、随机、对照3b期临床研究中，比较利拉鲁肽与二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂西格列汀的疗效，665例对二甲双胍治疗无应答的2型糖尿病患者分为3组，分别应用利拉鲁肽(1.2或1.8 mg·d-1，皮下注射)或西格列汀(100 mg·d-1，口服)。主要指标为治疗前后HbA1c、FPG水平、体重变化(受试者于治疗前平均 HbA1c水平为8.15%)。结果至26周时，利拉鲁肽高、低剂量组 HbA1c水平分别较治疗前下降1.15%和1.24%;而对照组仅下降了0.19%(P＜0.001);利拉鲁肽高、低剂量组患者FPG水平分别下降 1.87 和 2.14 mmol·L-1，而对照组仅下降 0.83 mmol·L-1(P＜0.001);利拉鲁肽高、低剂量组患者平均体重分别下降3.38和2.86 kg，而对照组仅下降0.96 kg(P＜0.001)。2种药物均具有较好的耐受性。

2009年，由40多个国家进行的5项随机、对照、双盲临床研究(LEAD)，总计纳入3 800例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，结果显示，无论单独应用或与其他口服降糖药联合应用，利拉鲁肽均能有效、持久的降低血糖，具有严格的血糖依赖性，且可使体重减轻［17］。

2.2 降低心血管事件风险

一研究旨在评价艾塞那肽降低糖尿病患者潜在心血管事件(cardiovascular event，CVD)风险的效果，39 275例 2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗，1日2次;与381 218例2型糖尿病患者接受口服降糖药治疗者比较，可显著降低患者发生CVD的风险，患者出现卒中、心肌缺血、血脂异常、肥胖、高血压和其他不良事件的几率显著低于对照组(RR=0.81，95%CI为0.68～0.95，P=0.01)，与 CVD相关住院几率也低于对照组(RR=0.88，95%CI为 0.79 ～ 0.98，P=0.02)［18］。一项主要在亚裔(中国、日本、韩国、印度)人群进行的随机、双盲、对照、为期16周的研究中，总计929例2型糖尿病患者入选，平均HbA1c基线水平为8.6% ±1.0%，平均体重为(68.1±11.7)kg。在联合二甲双胍治疗的基础上，随机分别接受利拉鲁肽 0.6、1.2 或 1.8 mg·d-1和格列美脲 4 mg·d-1。结果至 16周后，利拉鲁肽1.2、1.8 mg·d-1组和格列美脲组患者 HbA1c基线水平分别下降1.36%、1.45%和1.39%，3组平均体重分别下降1.8、2.4和0.1 kg，但利拉鲁肽组患者的收缩压(SBP)和三酰甘油水平下降显著高于对照组大约10倍［19］。另在LEAD-6研究中，464例2型糖尿病患者，分别服用二甲双胍(n=127)、磺酰脲类(n=45)、二甲双胍 +磺酰脲类(n=292)治疗，随机按 1∶1接受利拉鲁肽(1.8 mg·d-1，n=233)或艾塞那肽(20 μg·d-1，分 2 次，n=231)。26 周后与安慰剂比较，联合治疗组平均HbA1c水平下降1.1%(P＜0.000 1)，血糖达标率(HbA1c基线水平＜7%)为54%(P＜0.001 5)，FPG水平下降1.61 mmol·L-1(P＜0.000 1);而对照组上述3项指标分别下降0.79%、43%和0.60 mmol·L-1;另在HOMA-B水平、体重上，联合治疗组HOMA-B升高31.2%(P＜0.000 1)，体重减轻3.24 kg(P=0.223 5)，对照组HOMA-B升高2.7%，体重仅减轻 2.87 kg［20］。

3 胰高糖素样肽-1类似物的安全性与合理应用

(1)GLP-1类似物中的利拉鲁肽在治疗中低血糖发生率很低，GLP-1降糖作用呈葡萄糖浓度依赖模式，在高血糖环境中可促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素发挥作用，而在低血糖环境中并不起效;GLP-1单独使用不会引起低血糖。事实上，低血糖仅发生于外源性使用GLP-1的一些特定情况(如同时静脉注射葡萄糖和GLP-1)，在空腹状态或正常食物摄入情况下，GLP-1很少会引发低血糖，这和大多数促胰岛素分泌剂不同，是利拉鲁肽治疗的一个显著特点。(2)胃肠道不适、腹泻、恶心、呕吐、抑郁、头痛、头晕、体重减轻是应用 GLP-1类似物治疗中常见的不良反应，但缓慢提高利拉鲁肽应用剂量可减少剂量相关恶心发生的比例。胃肠道不适常见于利拉鲁肽治疗的第1周，腹泻和恶心发生最频繁，其中多数为短暂、轻微或可耐受的，且与利拉鲁肽的剂量有关。试验表明，233例随机接受胰岛素增敏剂治疗的2型糖尿病患者中，艾塞那肽治疗组能降低HbA1c血糖及体重［21］。但16%的艾塞那肽治疗组和2%的安慰剂组的患者由于不良反应而退出试验。在艾塞那肽治疗组中，40%(n=48)的患者出现了恶心症状，13%出现了呕吐，11%出现了低血糖。安慰剂组中，15%的患者出现恶心症状，1%出现呕吐，7%出现低血糖。但近期报道由GLP-1类似物所致的胰腺炎、肾损伤等不良反应应提请临床注意［22］。(3)饮酒者和胰腺炎、胆结石患者应尽量避免应用GLP-1类似物。(4)GLP-1类似物与磺酰脲类促胰岛素分泌剂联合应用，可致低血糖反应发生，且与后者剂量密切相关，合用时宜酌减促胰岛素分泌剂的剂量。鉴于肽类GLP-1类似物需经皮下注射，患者的用药依从性不及口服，也须关注。(5)在动物实验中显示，GLP-1类似物利拉鲁肽有引起依赖性甲状腺C-细胞瘤的风险，当小鼠接受超过人体剂量8倍时，患甲状腺瘤的几率明显提高，因此在用药期间，应监测患者血清降钙素浓度和甲状腺B超。对曾有甲状腺髓样癌个人或家族史或2型多发性内分泌肿瘤综合征者禁用。

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