陶李明,刘文奇,周 芸,周菊峰

(湘南学院 化学与生命科学系,湖南 郴州 423000)

3-己基异香豆素的合成研究

陶李明,刘文奇,周 芸,周菊峰

(湘南学院 化学与生命科学系,湖南 郴州 423000)

目的 研究 3-己基异香豆素的合成方法。方法 以邻碘苯甲酸为原料,经酯化、Sonogashira交叉偶联以及亲电环化反应三步合成 3-己基异香豆素。结果 重点考察了催化剂、配体和碱等因素对 Sonogashira交叉偶联反应的影响,以及催化剂、溶剂和温度等因素对亲电环化反应的影响,在最佳的反应条件下,反应总产率为 79.5%,中间产物和目标产物的结构经NMR和MS得以确证。结论 该法操作简单,收率较高,产物立体选择性好。

邻碘苯甲酸;合成;3-己基异香豆素

异香豆素是许多天然产物的基本结构,其衍生物具有抗菌、消炎、抗肿瘤、抑制蛋白酶和植物性毒素等作用,目前对这类化合物的合成及活性研究非常活跃[1-2]。在这些方法中主要是通过邻炔基苯甲酸及其酯发生亲电环化反应得到不同结构的异香豆素,无机酸、HBF4、银盐、汞盐、铜盐等能促进这类反应的进行。本文以邻碘苯甲酸为原料,经酯化、Sonogashira交叉偶联以及亲电环化反应 3步合成 3-己基异香豆素。其中第 2步 Sonogashira交叉偶联反应是在 PEG(聚乙二醇)400介质中,无铜、非膦配体DABCO(三亚乙基二胺)条件下进行的,原料的利用率较高且对环境友好。第 3步亲电环化反应合成目标产物是以三氯化铁为催化剂来促进反应的进行,反应中不需要添加其它的助剂,产物选择性好且产率较高,合成方法见图 1。

图1 3-己基异香豆素的合成Fig.1 Synthesisof 3-hexyl-1H-isochromen-1-one

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

所有试剂和催化剂均为分析纯。

HP 6890-5973 GC-MS连用仪;Bruker DPX-400型核磁共振仪 (CDCl3为溶剂,TMS为内标)。

1.2 合成方法

1.2.1 邻碘苯甲酸甲酯的合成 在 25 mL圆底烧瓶中依次加入邻碘苯甲酸 2 480 mg(10 mmo1)、碘甲烷 1 490 mg(10.5 mmo1)、碳酸钾 1 382 mg(10 mmo1)和丙酮 10 mL,然后在室温下搅拌反应,反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪反应进度,1 h后反应完全。将反应混合物过滤,滤液经旋转蒸发仪减压蒸出溶剂得到粗产品。粗产品再以正己烷-乙酸乙酯 (1∶1)为洗脱液,经柱色谱分离提纯得邻碘苯甲酸甲酯

(淡黄色液体)2 539 mg,该步产率为 96.9%。

1.2.2 邻-辛炔基苯甲酸甲酯的合成 在 25 mLschlenk反应瓶中,加入邻碘苯甲酸甲酯 1 310 mg(5 mmol)、正辛炔 605 mg(5.5 mmol)、醋酸钯 22.4 mg(0.1 mmol)、DABCO 25 mg(0.2 mmol)、氢氧化钾 840 mg(15 mmol)、PEG400 2 g以及水 8 mL,混合物在 100℃左右氩气氛中反应,反应过程用 TLC跟踪反应进度,2 h后反应完全,反应混合物用乙醚萃取 (10 mL×3),减压蒸出乙醚得粗产品,再以正己烷-乙酸乙酯 (1∶1)为洗脱液,经柱色谱分离提纯得邻-辛炔基苯甲酸甲酯 (淡黄色液体)1 167 mg,该步产率 95.7%。

1.2.3 3-己基异香豆素的合成 在 25 mLschlenk反应瓶中,加入邻-辛炔基苯甲酸甲酯 976 mg(4 mmol)、三氯化铁 324 mg(2 mmol)以及乙腈8 mL,混合物在 80℃左右氩气氛中反应,反应过程用 TLC跟踪反应进度,4 h后反应完全,反应混合物用乙醚萃取 (10 mL×3),减压蒸出乙醚得到粗产品,再以正己烷-乙酸乙酯 (1∶1)为洗脱液,经柱色谱分离提纯得 3-己基异香豆素 (淡黄色液体)788 mg,该步产率 85.7%。

2 结果与讨论

2.1 邻-辛炔基苯甲酸甲酯的合成

在 Pd(OAc)2/DABCO/KOH/PEG400催化体系的作用下,邻碘苯甲酸甲酯与正辛炔发生 Sonogashira交联偶联反应得到中间产物邻-辛炔基苯甲酸甲酯。该反应是在无铜[3]、非膦配体条件下进行的,反应中不使用碘化亚铜助催化剂,避免了正辛炔的副反应 Glaser自偶联反应的发生,提高了原料的利用率,同时以 DABCO[4]作为反应的配体,有利于克服膦配体对空气和水敏感以及易对环境造成污染等不足,使反应具有一定的绿色性。DABCO的用量对反应的影响比较显著,当反应中不加入 DABCO时,中间产物邻-辛炔基苯甲酸甲酯的产率只有15.3%,随着 DABCO量的增加,产率也随之升高,当用量增加到 0.2 mmol时,产率可达 95.7%。反应中的碱对产率影响也较明显,以 KOH为碱且邻碘苯甲酸甲酯与 KOH的物质的质量比为 1∶3时,产率最优。改用 NaOH、K3PO4、Na3PO4、NaOAc或 Cs2CO3等代替KOH进行作用,产率均有所降低,分别为86.3%,79.4%,84.1%,81.2%和 95.4%。PEG是一种价廉无毒、性能稳定、对环境友好的聚合物,反应在PEG400介质中进行有利于环境的保护和工业上的绿色化生产。分别以水、丙酮、乙腈、甲苯等为反应介质进行对比实验,在 PEG400中的反应也是最理想的。

2.2 3-己基异香豆素的合成

众多合成异香豆素的方法中,主要是通过邻炔基苯甲酸及其酯与 X2或者 NXS(X=I、Br、Cl)发生卤化类酯化反应得到相应的异香豆素。Rossi等[5]发现通过相应的炔酸酯碘代环化可合成 4-碘异香豆素,反应的选择性依赖于反应的亲电试剂(碘或者氯化铜)和溶剂 (二氯甲烷或者乙腈)。Yao等[6]以邻炔基苯甲酸酯为原料,在 I2、H I或 ICl的作用下,二氯甲烷中通过碘代内酯化生成 4-碘异香豆素。在合成目标产物 3-己基异香豆素的反应过程中,是以三氯化铁为催化剂,促进邻-辛炔基苯甲酸甲酯发生亲电环化反应选择性而得到的。实验结果表明,在三氯化铁的作用下,反应中不需要添加其它的助剂即可进行。乙腈溶剂中,反应在邻-辛炔基苯甲酸甲酯与三氯化铁的质量比为 4∶1,3∶1,2∶1和 1∶1下进行,相应的产率为 42.7%,67.3%,85.7%和85.7%,可见邻-辛炔基苯甲酸甲酯与三氯化铁的物料比为 2∶1下的反应最为优化。同时将反应在二氯乙烷、苯以及四氢呋喃等其他溶剂中进行,相应的产率均有所下降。此外,当温度较低时,反应转化较慢,该步反应的温度控制在 80℃左右最佳。

邻碘苯甲酸通过酯化反应、Sonogashira交叉偶联反应、亲电环化 3步反应合成了 3-己基异香豆素,反应总产率为 79.5%。

2.3 产物结构表征

邻碘苯甲酸甲酯:淡黄色液体,IR(KBr),σ/cm-1:2 930,1 715,1 590,1 420。

邻-辛炔基苯甲酸甲酯:淡黄色液体,1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.09(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.69-7.58(m,1H,ArH),7.54-7.35(m,2H,ArH),4.05(s,1H,OCH3),2.52(t,J=7.6 Hz,2H,≡C-CH2),1.71-1.65(m,2H,CH2),1.38-1.31[m,6H,(CH2)3],0.88(t,J=7.2 Hz,3H,CH3);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:166.1,134.8,133.3,133.2,130.9,128.8,123.9,102.2,78.8,51.9,30.9,30.8,29.5,28.1,22.7,14.0;MS(70 eV)m/z(%):244(M+,100)。

3-己基异香豆素:淡黄色液体,1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J=8.4 Hz,1H,A rH),7.62(t,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.46-7.31(m,2H,ArH),6.43(s,1H,=CH),2.49(t,J=7.6 Hz,2H,CH2),1.76-1.71(m,2H,CH2),1.42-1.31[m,6H,(CH2)3],0.88(t,J=7.2 Hz,3H,CH3);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:162.1,159.8,138.3,133.2,128.9,128.8,126.9,118.7,102.2,33.8,31.9,29.2,26.9,22.5,14.0;MS(70 eV)m/z(%):230(M+,100)。

[1] 李 丽,杨锦飞,袁相爱.异香豆素类化合物的合成研究及新进展[J].南京师范大学学报:工程技术版,2005,5(2):64-67.

[2] Rossi R,Bellina F,BiagettiM,et al.Palladium-catalyzed synthesis of stereodefined 3-[(1,1-unsymmetrically disubstituted)methylidene]isobenzofuran-1(3H)-ones and stereodefined 5-[(1,1-unsymmetrically disubstituted)methylidene]furan-2(5H)-ones[J].Tetrahedron Lett,2000,41(27):5281-5286.

[3] Cwik A,Hell Z,Figueras F.A copper-free sonogashira reaction using a Pd/MgLa mixed oxide[J].Tetrahedrun Lett,2006,47(18):3023-3026.

[4] Li J H,Liang Y,Wang D P,et al.Efficient stille cross-coupling reaction catalyzed by the Pd(OAc)2/Dabco catalytic system[J].J Org Chem,2005,70(7):2832-2834.

[5] Rossi R,Carpita A,Bellina F,et al.Synthesis of 3-arylisocoumarins,including thunberginolsA and B,unsymmetrical 3,4-disubstituted isocoumarins,and 3-ylidenephthalidesvia iodolactonization of methyl 2-ynylbenzoatesor the corresponding carboxylic acids[J].Tetrahedron,2003,59(12):2067-2081.

[6] Yao T,Larock R C.Synthesis of isocoumarins andα-pyrones via electrophilic cyclization[J].J Org Chem,2003,68(15):5936-5942.

Study on the syn thesis of 3-hexyl-1H-isochrom en-1-one

TAO Li-ming,L IU Wen-qi,ZHOU Yun,ZHOU Ju-feng
(Department of Chem istry and Life Science,Xiangnan University,Chenzhou 423000,China)

Purpose To study on the synthesis of 3-hexyl-1H-isochromen-1-one.Methods 3-hexyl-1H-isochromen-1-one was synthesized via esterification reaction,Sonogashira coup ling and annulation reaction,using 2-Iodobenzoic acid as the initial materials.Results Emphasis was placed on studying the influence of catalyst,ligand and base on Sonogashira cross-coup ling reaction and the influence of catalyst,solvent and reaction temperature on annulation reaction.Under optimum conditions,the yield of the product was up to 79.5%,and the structures of intermediate and target product were identified by NMR and MS spectra.Conclusion The reaction was readily performed with good yield and good selectivity under convenient operations.

2-Iodobenzoic acid;synthesis;3-hexyl-1H-isochromen-1-one

TQ463

A

1005-1678(2011)01-0025-03

2009-12-08

湖南省自然科学基金资助项目(08JJ3018);湖南省教育厅资助项目(08C828)

陶李明,女,硕士,副教授,主要从事有机催化合成方面的研究工作,E-mail:taoliming2005@yahoo.com.cn。

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