秦裕辉 ，李 芳 ，涂良钰 ，邱 波，张明亮，曹建辉 ，宋 立，王育良，胡世兴，金 明

（1.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410007；2.广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510100；3.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；4.北京中医药大学附属东直门医院，北京 100700；5.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；6.中国中医科学院眼科医院，北京 100040；7.北京中日友好医院，北京 100029）

双丹明目胶囊系湖南省中医药研究院、岐黄药业科技投资有限责任公司联合研制开发的中药Ⅺ类新药 （证书号：国药证字Z20080040），经国家食品药品监督管理局批准（批件号：2001ZL050），由广州中医药大学第二附属医院牵头，组织国内6家临床研究基地医院对该药进行了多中心、随机、盲法、对照的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，现将临床观察结果报道如下。

一 Ⅱ期临床研究

1资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 糖尿病诊断标准 采用WHO咨询报告“糖尿病及其并发症的定义、诊断和分类（1999）标准”：①有糖尿病症状，任何时候血糖≥11.1 mmol/L，及空腹血糖≥7.0 mmol/L，可确诊为糖尿病。②如结果可疑，应做口服葡萄糖耐量试验，2 h血糖≥11.1 mmol/L可诊断为糖尿病，血糖﹥7.8 mmol/L、﹤11.1 mmol/L 为糖耐量减退。

1.1.2 糖尿病视网膜病变诊断标准 参考 《眼科诊断学》[1]及《实用眼科学》[2]制订：①有糖尿病史；②眼底检查：视网膜微血管瘤和点状出血；视网膜深层可有境界清楚、白色或黄色点状硬性渗出斑。眼底荧光血管造影：可见荧光不能灌注的毛细血管闭塞区，多位于后极部，有荧光素渗漏。

1.1.3 糖尿病视网膜病变分期标准 参照1984年全国第一届眼底病学术会议确定的分期标准，分单纯型（Ⅰ～Ⅲ期）、增殖型（Ⅳ～Ⅵ期）。

1.1.4 中医证候辨证标准 参照 “中医虚证辨证参考标准”（中西医结合虚证与老年病研究专业委员会）[3]、《中医临床诊疗术语》（国家技术监督局发布）。主症：视物模糊，双目干涩。次症：①头晕耳鸣，②咽干口燥，③五心烦热，④腰膝酸软。舌象：舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，苔薄白或薄黄。脉象：细涩。眼底微血管改变。具备主症、次症2项以上、眼底微血管改变，并结合舌脉象，即可诊断。

1.1.5 纳入标准 符合Ⅱ型糖尿病诊断；符合糖尿病视网膜病变单纯型诊断，临床分期为Ⅰ～Ⅲ期；中医辨证属肝肾阴虚、瘀血阻络证；年龄在18～70岁的患者可作为观察对象。

1.1.6 排除标准 糖尿病视网膜病变为增殖型；年龄在18岁以下、70岁以上；合并有其他视网膜病变；合并有青光眼、明显影响眼底检查的疾病、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等；合并有糖尿病肾病发生肾功能衰竭；合并有严重心脑血管、肝和造血系统疾病；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者。

1.2 一般资料

共观察202例，其中治疗组102例（202只眼），对照组100例（198只眼），经可比性检查，2组在年龄、性别、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变病程与分期、中医临床主症程度、舌象、脉象、眼底病变程度、荧光造影检查、视力、视野等方面，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 试验方法

1.3.1 试验设计 采用多中心、随机、双盲、对照试验研究方法。

1.3.2 试验分组 采用分层随机方法，应用SAS统计软件得出随机数字，根据随机数字，制成随机分配卡片，加信封密封，信封序号与卡片序号相同，送各参加试验单位。

1.3.3 试验药物 由于试验药双丹明目胶囊与对照药导升明胶囊的外观及服用剂量不同，故本试验采用双盲双模拟的方法。根据随机分配，分别将每名受试者的药物包装成1份，标明试验药品名称、功能主治、用法用量等，每份药品内含双丹明目胶囊+导升明安慰剂，或导升明胶囊+双丹明目胶囊安慰剂。以16周为1个疗程。

1.4 观察指标

①安全性观察：包括一般体检项目，血、尿、便常规，心、肝、肾功能检查，空腹血糖，尿糖。②疗效性观察：包括临床症状和体征，舌象及脉象，视力，视野，眼底，眼底荧光血管造影，眼电生理检查。

1.5 疗效评定标准

1.5.1 糖尿病视网膜病变疗效判定 参照 《中药新药治疗视网膜静脉阻塞的临床研究指导原则》和1987年中华中医药学会血证专题学术会议制订的 “眼内出血疗效标准”以及相关标准。疗效指标评分标准包括以下各项：①视力：以试验前后视力变化情况计分，满分3分：视力提高3行及以上得3分；提高2行得2分；提高1行或不变得1分；下降得0分。②视野：计算试验前后灰度值大于正常值的视野缺损区的面积，据此计算治疗前后视野面积的变化，并求出视野面积的变化率，满分3分：缺损区减少率≥20%得 3分；≥10%、＜20%得 2分；≥0%、＜10%得1分；缺损区扩大得0分。③荧光造影：观察眼底微血管瘤等5项指标的出血、渗出、毛细血管无灌注区及渗漏前后变化，每项指标满分为2分，总计10分：其中微血管瘤数目减少率≥10%得2分，减少率≥0%、＜10%得1分，增多得0分；以用药后出血、渗出、毛细血管无灌注区及渗漏等4项指标的面积减少率为指标，面积减少率各≥10%各得2分，各≥0%、＜10%各得1分，面积增加各得0分。总疗效判定标准：用每位患者1眼的总得分数除以总满分值16分，若结果≥50%为显效；30%～49%为有效；10%～29%为进步；＜9%为无效。

1.5.2 中医证候疗效判定 以治疗前后证候积分值变化率判定：≥70%为显效；≥30%，＜70%为有效；＜30%为无效。

1.6 统计学分析

将临床试验资料输入计算机，建立数据库，进行数据管理，运用SPPS、Epi Info统计软件进行统计处理。

2结果

2.1 疾病疗效比较

治疗组总有效率为97.0%，对照组为95.0%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组高于对照组。 见表1。

2.2 中医证候总疗效比较

治疗组总有效率为 88.1%，对照组为 64.3%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组高于对照组。见表2。

表1 2组疾病疗效比较 （例，%）

表2 2组中医证候总疗效比较 （例，%）

2.3 眼科检查总积分比较

2组眼科检查（含视力、视野、眼底病灶、眼底荧光造影等）总积分比较（左、右眼），治疗组治疗后总积分值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3、4。

表3 2组治疗后眼科检查总积分比较（左眼）（例）

表4 2组治疗后眼科检查总积分比较（右眼）（例）

2.4 主要临床症状消失率比较

2组治疗后主要临床症状消失率比较，除治疗组咽干口燥、五心烦热症状消失率高于对照组外（P＜0.01），其余各临床症状消失率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2组治疗后主要临床症状消失率比较 （例）

2.5 视力计分比较

治疗组视力检查计分值（左、右眼）高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。 见表 6、7。

表6 2组治疗后视力计分比较（左眼）（只，%）

表7 2组治疗后视力计分比较（右眼）（只，%）

2.6 安全性观察

2组治疗后均有部分病例血、尿常规，肝肾功能，心电图检测功能出现异常，但未证实其与试验药物有因果关系。治疗过程中治疗组有4例患者出现不良事件，发生率为3.9%，对照组有9例患者出现不良事件，发生率为9.0%。

二 Ⅲ期临床研究

1资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 糖尿病诊断标准、糖尿病视网膜病变及分期诊断标准 同Ⅱ期。

1.1.2 中医证候辨证标准 同Ⅱ期。

1.1.3 病情分级标准 参照 《中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则》，将临床主、次症按病变程度分轻、中、重3级，分别记2、4、6分；同时根据中医证候积分，按各证型证候总分的1/3比例分轻、中、重3级，轻度：中医证候积分≤7分；中度：7分＜中医证候积分≤14分；重度：中医证候积分＞14分。

1.1.4 纳入及排除标准 同Ⅱ期。

1.2 一般资料

共观察433例，其中治疗组312例（617只眼），对照组121例（234只眼），经可比性检查，2组在年龄、性别、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变病程与分期、中医临床主症程度、舌象、脉象、眼底病变程度、荧光造影检查、视力、视野等方面，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 试验方法

1.3.1 试验设计及分组 同Ⅱ期。

1.3.2 试验药物 由于试验药双丹明目胶囊与对照药导升明胶囊的外观及服用剂量不同，故本试验采用单盲双模拟的方法。根据随机分配，分别将每名受试者的药物包装成1份，标明试验药品名称、功能主治、用法用量等，每份药品内含双丹明目胶囊+导升明安慰剂，或导升明胶囊+双丹明目胶囊安慰剂。以3个月为1个疗程，试验期间均不得使用对本研究适应症有治疗作用的药物。

1.4 观察指标

①安全性观察：包括一般体检项目，血、尿、便常规，心、肝、肾功能检查，空腹血糖，尿糖。②疗效性观察：包括临床症状和体征，舌象及脉象，视力，视野，眼底，眼底荧光血管造影。

1.5 疗效评定标准

1.5.1 糖尿病视网膜病变疗效判定 参照 《中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则》，《中药新药治疗视网膜静脉阻塞的临床研究指导原则》和1987年中华中医药学会血证专题学术会议制订的 “眼内出血疗效标准”以及相关标准制定。显效：①视力进步≥4行，或视力≥1.0。②眼底改变显示视网膜微血管瘤数由（+++）减少到（++）、或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失；眼底出血量由（+++）减少到（+）、或由（++）到消失；渗出由（+++）减少到（++）、或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失。 微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求。③眼底荧光血管造影显示视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻，视网膜平均循环时间明显缩短，黄斑水肿程度明显减轻。变化程度≥20%。有效：①视力进步≥2行。②眼底改变显示视网膜微血管瘤数由（+++）减少到（++）、或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失；眼底出血量由（+++）减少到（++），或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失；渗出由（+++）减少到（++）、或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有1项以上指标达到要求。③眼底荧光血管造影显示视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻，视网膜平均循环时间缩短，黄斑水肿程度减轻。变化程度≥10%。稳定：各项指标未达到上述标准者。进展：①视力退步≥2行。②眼底改变显示视网膜出现新生血管等增殖性改变。③眼底荧光血管造影显示视网膜毛细血管无灌注区扩大，血管渗漏增加，黄斑水肿加重。

1.5.2 中医证候疗效判定 以治疗前后证候积分值变化率判定：≥95%为痊愈；≥70%、＜95%为显效；≥30%、＜70%为有效；＜30%为无效。

1.6 统计学分析

将临床试验资料输入计算机，建立数据库，进行数据管理，运用SPPS、Epi Info统计软件进行统计处理。

2结果

2.1 2组疾病疗效比较

治疗组总有效率为98.4%，对照组为100%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组高于对照组。见表8。

表8 2组疾病疗效比较 （只，%）

2.2 中医证候总疗效比较

治疗组总有效率为91.0%，对照组为77.7%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组高于对照组。 见表9。

表9 2组中医证候总疗效比较 （例，%）

2.3 2组治疗后眼科检查视力改善疗效比较

2组治疗后眼科检查视力改善疗效比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 10。

表10 2组治疗后视力改善疗效比较 （只，%）

2.4 2组治疗后眼科检查出血面积变化比较

2组治疗后眼科检查出血面积变化比较，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组优于对照组。 见表 11。

表11 2组治疗后出血面积变化比较 （只，%）

2.5 2组治疗后眼科检查渗出面积变化比较

2组治疗后眼科检查渗出面积变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 12。

表12 2组治疗后眼科检查渗出面积变化比较 （只，%）

2.6 2组治疗后眼科检查微血管瘤数目变化比较

2组治疗后眼科检查微血管瘤数目变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 13。

2.7 2组治疗后眼科检查荧光渗漏面积变化比较

2组治疗后眼科检查荧光渗漏面积变化比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。 见表 14。

表13 2组治疗后眼科检查微血管瘤数目变化比较 （只，%）

表14 2组治疗后眼科检查荧光渗漏面积变化比较 （只，%）

2.8 2组治疗后眼科检查毛细血管无灌注区变化比较

2组治疗后眼科检查毛细血管无灌注区变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 15。

表15 2组治疗后眼科检查毛细血管无灌注区变化比较 （只，%）

2.9 2组治疗后视野平均光敏感度差值比较

2组治疗后视野平均光敏感度差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 16。

表16 2组治疗后视野平均光敏感度差值比较 （±s）

表16 2组治疗后视野平均光敏感度差值比较 （±s）

组 别 n 治疗前 治疗后 差值 u P治疗组 474 18.71±4.76 19.26±4.86 0.55±2.89对照组 165 18.93±4.17 19.48±4.53 0.55±3.030.392 0.695

2.10 2组治疗后主要临床症状消失率比较

2组治疗后主要临床症状消失率比较，治疗组咽干口燥、五心烦热、腰膝酸软症状消失率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；其余各临床症状消失率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表 17。

表17 2组治疗后主要临床症状消失率比较 （例）

2.11 安全性观察

2组治疗后均有部分病例血、尿常规，肝肾功能，心电图检测功能出现异常，但未证实其与试验药物有因果关系。治疗过程中治疗组有9例患者出现不良事件，发生率为2.87%，对照组有1例患者出现不良事件，发生率为0.82%，上述不良事件临床医生进行的有关关系判断结果为：1例无法判断，其余均为“不可能有关”。

3讨论

糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的并发症，其发病率占糖尿病患者的50%左右，致盲率达6%～8%，该病属于中医“暴盲”、“视瞻昏渺”、“内障”等范畴，临床以视物昏蒙，眼底有微血管瘤、渗出、网膜水肿或有出血灶为特征，对于本病的认识，金代医家张子和在《儒门事亲》中指出：“消渴者，耗乱精神，过为其度，而燥热郁盛所成也……可变为雀目或内障”，认为燥热伤阴为其主要病机；明代赵献可认为“治消之法无分上中下，先治肾为急，惟六味八味及加减八味丸随证而服，降其心火滋其肾水则渴自止也”。明代王肯堂所著“《证治准绳》”亦云：“三消久之，精气虚亏，则目无所见”，认为本病为精血亏虚、目失所养而成。其后历代医家多在此基础上加以研讨发挥，多数认为消渴病日久，精亏液少，不能上承目络，目睛失养；或肝肾阴虚日甚，阴虚阳亢，虚火上炎，灼伤目络，而致视物模糊，甚至失明，概言之：精血亏虚为其主要病机。现代医家借助眼底检查、荧光造影等手段，并从血液流变、微循环、血液生化等方面对本病作了科学的研究，发现“血瘀”在其发病机制中具有重要作用，因之我们认为本病病因病机为：肾虚是根、阴虚为本、血瘀为标，治之当标本兼顾、缓缓图功。

双丹明目胶囊的处方是在古方二至丸和六味地黄丸基础上，结合发明者多年临床经验、现代研究成果加减化裁而来，专门针对本病的主要病机而设，方中女贞子、旱莲草滋补肝肾为君药，其中女贞子味苦寒、性凉，入肝、肾经，善补肝肾之阴；旱莲草味甘酸、性寒，入肝、肾经，不仅能滋养肝肾，且擅于凉血止血，对阴虚内热之出血有良好的防治作用。山茱萸、山药补肾养肝、健脾固精，丹参、三七养血活血、化瘀通络共为臣药，其中山茱萸味酸涩、性温，入肝、肾经，以补益肝肾之精见长；山药味甘、性微温，归肺、脾、肾经，善于补脾益气，且有补肾益阴之功，主治脾胃气虚及肾虚所致白内障；丹参味苦辛、性凉，入肝、心经，以养血活血著称；三七味甘微苦、性温，入肝、心经，善于化瘀止血，且止血而不留瘀、化瘀而不出血，为血证要药。丹皮、泽泻、茯苓、红土茯苓清肝泻火、除湿利水为佐药，其中丹皮味辛苦、性微寒，归心、肝经，以清泄肝火见长；泽泻味甘、性寒，归肾、膀胱经，以利尿见长，功能利湿清热、滋肾泄火，具有补泄兼施的双重作用，主治水湿潴留或阴虚火旺所致眼病；茯苓味甘淡、性平，归心、肺、脾、胃、肾经，擅于健脾运湿，主治脾虚湿聚之眼睑及视网膜水肿；红土茯苓味甘、性温，入肝、肾经，功能除湿利尿、消肿解毒，《本草纲目》云：“治消渴，血崩，下痢”，为湖南民间习用的治消渴要药。牛膝味苦酸、性平，归肝、肾经，功能活血逐瘀、强筋壮骨且性善下行，可防血气上逆，为使药。诸药合用共奏益肾养肝、活血明目之功，主治肝肾阴虚、瘀血阻络所致的糖尿病视网膜病变。

研究结论：Ⅱ期临床试验结果表明：双丹明目胶囊对糖尿病视网膜病变总有效率为97%，优于对照药导升明；对改善中医证候总有效率为88.1%，优于对照药导升明；能明显改善患者的眼科检查指标，治疗后患者微血管瘤数目、出血、渗出、渗漏、毛细血管无灌注区面积、视野缺损区面积均有明显减少、视力明显提高，其中在减少微血管瘤数目及提高视力方面优于对照药导升明；对患者视物模糊、双目干涩、头晕耳鸣、咽干口燥、五心烦热、腰膝酸软等临床症状均有较好的改善作用和较高的消失率，其中对咽干口燥、五心烦热症状消失率比较，优于对照药导升明。Ⅲ期临床试验结果表明：双丹明目胶囊对糖尿病视网膜病变总有效率为98.4%，优于对照药导升明；对改善中医证候总有效率为91.0%，优于对照药导升明；2组治疗后眼科检查中的视网膜微血管瘤数目、出血、渗出、渗漏、毛细血管无灌注区面积均有明显减少，视力明显提高，中心视野光敏感度有所提高，其中在治疗后出血面积、荧光渗漏面积变化方面治疗组优于对照组，提示双丹明目胶囊在改善患者的眼科检查指标方面有较好的临床疗效；对患者视物模糊、双目干涩、头晕耳鸣、咽干口燥、五心烦热、腰膝酸软等临床症状均有较好的改善作用和较高的消失率，其中对咽干口燥、五心烦热、腰膝酸软症状改善作用优于对照药导升明。全部试验对象在观察过程中未发现该药对心、肝、肾及血液系统有明显损害，说明临床应用是安全的。

[1]宋振英.眼科诊断学[M].北京：人民卫生出版社，1985.

[2]刘家琦，李凤鸣.实用眼科学[M].北京：人民卫生出版社，2000.

[3]全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会.中医虚证辨证参考标准[S].中西医结合杂志，1983，3（2）：117.