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(1.浙江工业大学药学院,浙江 杭州 310014；2.浙江车头制药有限公司,浙江 仙居 317321)

氯吡格雷异构体的合成新工艺研究

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(1.浙江工业大学药学院,浙江 杭州 310014；2.浙江车头制药有限公司,浙江 仙居 317321)

以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料，经过氨基取代、Mannich反应和成盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐，总收率达56%。本方法具有原料易得、反应条件温和、收率较高的优点。

氯吡格雷异构体；抗血小板聚集药；合成

氯吡格雷（clopidogrel，1）化学名为S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，是一种新型高效的抗血小板聚集药物，用于冠心病、动脉粥样硬化等血栓性心脑血管疾病的治疗[1]。该药于1986年由法国Sanofi公司研制成功，并于1998年首先在美国上市，随后在欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国上市，2001年在我国上市。目前临床都使用其硫酸氢盐或苯磺酸盐。

在美国药典中，特别规定了对硫酸氢氯吡格雷三个已知杂质A、B、C的含量检查，杂质A化学名为S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸盐酸盐，是氯吡格雷的水解产物；杂质B化学名为α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并 [2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐，是氯吡格雷的位置异构体；杂质C的化学名为S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸盐，是氯吡格雷的手性异构体。杂质A、B、C的结构如下（Figure 1）：

杂质A和C可以很容易通过合成或分离的办法得到，但对氯吡格雷的位置异构体——杂质B的合成，文献报道较少。文献[2]所述路线为（Scheme 1）：