李东兴蒲通钟为慧

(1.浙江工业大学药学院,浙江 杭州 310014；2.浙江车头制药有限公司,浙江 仙居 317321)

氯吡格雷异构体的合成新工艺研究

李东兴1,2蒲通2钟为慧1

(1.浙江工业大学药学院,浙江 杭州 310014；2.浙江车头制药有限公司,浙江 仙居 317321)

以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料，经过氨基取代、Mannich反应和成盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐，总收率达56%。本方法具有原料易得、反应条件温和、收率较高的优点。

氯吡格雷异构体；抗血小板聚集药；合成

氯吡格雷（clopidogrel，1）化学名为S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，是一种新型高效的抗血小板聚集药物，用于冠心病、动脉粥样硬化等血栓性心脑血管疾病的治疗[1]。该药于1986年由法国Sanofi公司研制成功，并于1998年首先在美国上市，随后在欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国上市，2001年在我国上市。目前临床都使用其硫酸氢盐或苯磺酸盐。

在美国药典中，特别规定了对硫酸氢氯吡格雷三个已知杂质A、B、C的含量检查，杂质A化学名为S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸盐酸盐，是氯吡格雷的水解产物；杂质B化学名为α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并 [2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐，是氯吡格雷的位置异构体；杂质C的化学名为S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸盐，是氯吡格雷的手性异构体。杂质A、B、C的结构如下（Figure 1）：

杂质A和C可以很容易通过合成或分离的办法得到，但对氯吡格雷的位置异构体——杂质B的合成，文献报道较少。文献[2]所述路线为（Scheme 1）：

其所用原料1,4-戊二烯-3-酮，来源不易得。

邹江等[3]介绍了以噻吩-3-甲醛为原料，经缩合、还原、Mannich缩合、分子内环合、亲核取代等制备氯吡格雷杂质B的合成路线（Scheme 2），该方法原料易得，反应条件温和，但反应步骤太长，总收率只有35.1%。

我们参照硫酸氢氯吡格雷的合成办法[4~8]，设计了一条简便的合成杂质B路线（Scheme 3）：

本方法所需原料易购，反应条件温和，反应的总收率达到56%以上。

1 实验部分

1.1 所用仪器

WRS-1B熔点测定仪（温度未校正）；DZF-6050真空干燥箱；Agilent 1100液相色谱仪。核磁共振氢谱及碳谱在VARAIN-400 MHz上测定，以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标。

1.2 N-(2-(3-噻吩)乙基)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐(4)的制备

向反应瓶中依次加入邻氯苯甘氨酸甲酯（2，5.8 g，29.1 mmo1)，乙腈（40 mL），磷酸氢二钾(10 g，57 mmo1)，室温搅拌1 h，再加入2-(3-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯(3，11.4 g，38 mmo1)，加热回流反应40 h。抽滤，用乙腈洗滤饼两次，滤液减压蒸干，置于冰水浴中，加入乙酸乙酯30 mL，再滴加浓盐酸3 mL，室温搅拌1 h，抽滤，用乙酸乙酯洗滤饼两次，干燥后得白色固体4（8.3 g），收率82.3%，熔点172℃~174℃（参考文献值），纯度99.3%（HPLC面积归一化）。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.12~3.35(m,2H),3. 38~3.67(m,2H),3.73(s,3H),5.61~5.64(m,1H),6.82~ 6.85(m,2H),7.07~7.09(m,1H),7.42~7.43(m,3H),8. 05~8.07(m,1H),10.76(s,1H),10.89(s,1H).13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6)δ:26.1,46.6,53.9,58.8,124.4, 126.1,127.2,127.4,128.6,130.5,130.6,131.8,135. 1,138.7.

1.3 杂质B的合成

将化合物4（1.0 g，2.9 mmo1)、质量分数为38%的甲醛溶液（6 mL）置于三口烧瓶中，于60℃油浴中反应约4 h，TLC检测跟踪反应结束。冷却，用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取（50 mL），无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在再滴加浓硫酸(0.25 g，2.5 mmo1)，室温搅拌24 h。过滤，收集析出的固体，60℃真空干燥，得白色晶体状粉末0.72 g，收率 68.6%，熔点 176℃~179℃（参考文献值 ），纯度 98.6%（HPLC面积归一化）。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.28(br s,2H),3.34(br s,2H),3.75(s,3H),4.31(br s, 2H),5.53(s,1H),6.93(d,J=4.8 Hz,1H),7.47~7.56 (m,3H),7.64~7.69 (m,2H);13C-NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ：22.9,30.7,48.7,49.7,53.7,65.5,125.6, 126.8,128.5,130.2,130.7,132.2,132.7,134.3,167.6.

2 结果与讨论

2.1.催化剂对4的生成的影响

为考察催化剂对氨基取代反应的影响，我们选用了三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾等多种有机碱和无机碱催化反应，HPLC跟踪反应进程，发现在其他条件相同的情况下，使用三乙胺、碳酸氢钠催化时反应几乎不能发生，使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾催化反应，转化率较低，故最终选取磷酸氢二钾做氨基取代催化剂。具体情况见表1：

表1 不同催化剂对4的生成收率的影响

2.2.甲醛用量对杂质B的合成的影响

TLC跟踪试验发现，当甲醛的用量低于一定比例时，中间体4转化为杂质B的转化率都会降低，这时提高反应温度和延长反应时间没有效果。因此加入过量的甲醛进行反应以提高杂质B的生成转化率。我们选取了甲醛用量0.6 mL（7.6 mmol）、1.2 mL（15.2 mmol）、2 mL（25.3 mmol）、3 mL（38 mmol）、4 mL（50.6 mmol）、5 mL（63.3 mmol）、6 mL（76 mmol）几个点考察反应转化率，当甲醛用量为5 mL时，反应收率最高，详见图1。

3 结论

本研究以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料，经过氨基取代、Mannich反应和成硫酸盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐，总收率达56%，所需原料易得，反应条件温和，收率相对较高。所得产品经检测和标化，满足杂质检测工作对照品的需求。

[1]陈艳青.抗凝药氯吡格雷[J].国外医药——合成药、生化药、制剂分册.1999,20(2):83.

[2]唐功秉,张凯,王玉莉,等.硫酸氢氯吡格雷有关物质B的合成新方法:中国,101591346[P].2009-12-02.

[3]邹江,迟晓巍,王龙山,等.硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):6-8.

[4]梁美好,沈正荣.（+）-氯吡格雷的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007,17(3):163-165.

[5]潘仙华,毛海舫,郎希红.Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换[J].精细化工,2006,23(12):1221-1226.

[6]陈子明,杜玉民,鲍春和,等.氯吡格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2002,33(4):206-208.

[7]周林芳.氯吡格雷的合成路线研究[J].安徽医药,2006, 10(8):614-616.

[8]钱玉飞,张苏敏.抗血小板药氯吡格雷的合成探讨[J].科技咨询导报,2008,(18):22-22.

Synthesis of Isomer of Clopidogrel

LI Dong-xing1,2,PU Tong2,ZHONG Wei-hui1
（1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014，China; 2.Zhejiang Charioteer Pharmaceutical Co.,Ltd.,Xianju 317321，China）

The methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(4,5-dihydrothieno[2,3-c]-pyridin-6(7H)-yl)acetate,an isomer of clopidogrel,was achieved from 2-chlorophenylglycine methyl ester and 2-(3-thiophenyl)ethyl paratoluenesulfonate via amino substitution,Mannich reaction and formation of sulfate salt in 56%.The advantages of our method are commercially available starting materials,mild reaction condition and high yield.

isomer of clopidogrel;platelet aggregation inhabitor;synthesis

1006-4184（2010）09-0008-03

2010-07-15

李东兴（1966-），男，工程硕士，主要从事药物合成和科研管理。