杨兰平,黄汉生,梁 嵘

(广西柳州市肿瘤医院化疗科,广西柳州,545006)

乳腺癌是危害妇女生命和健康的常见恶性肿瘤,化疗是最重要的治疗手段之一。由于许多患者在辅助治疗和复发转移后使用了含蒽环类(阿霉素及表阿霉素)和紫杉类药物(紫杉醇,多西紫杉醇),使选择进一步治疗非常困难[1]。笔者2003年8月～2005年6月采用吉西他滨(gemcitabine)联合卡铂(carboplatin)治疗对蒽环和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者共47例,现将结果报告如下。

1 资料与方法

患者为女性,均经组织病理或细胞学证实的晚期乳腺癌,至少接受2个疗程以上含蒽环类和紫杉类常规化疗,病灶进展,KPS>60分。治疗前肝肾功能、血象正常,预计生存期>3个月,年龄<70岁,有可测量的临床或CT观察指标,可以评价近期疗效。

经组织病理确诊的女性晚期乳腺癌47例,中位年龄51岁(34～68岁)。47例均属复治患者,均曾经进行过手术治疗,有可评价客观疗效的病灶,单个和多个部位转移的分别为27例和20例,其中肺转移25例,肝转移11例,软组织转移34例。雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PgR)阳性、阴性、不详分别为 31例(66%)、10例(21%)与6例(13%)。

治疗方法:吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注,第1、8天,卡铂AUC 5静脉滴注,第1天。化疗前常规予5-羟色氨酸受体阻断剂预防消化道反应。21 d为1个疗程,至少治疗2个疗程。

根据WHO标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR的百分率计为有效率。不良反应按WHO(1998)统一标准分为0～Ⅳ级。无进展生存期:自化疗开始至肿瘤出现复发或进展的时间;生存期:从化疗开始至死亡或末次随诊时间。

2 结 果

2.1 近期疗效

在可评价疗效的47例中,CR 2例,PR 18例,SD 17例,PD 10例,有效率为42.6%,其中软组织转移疗效较高,见表1。

表1 临床和组织病理特征对耐药乳腺癌化疗效果的影响(例)

2.2 随访结果

随访时间为3～48个月(2005年6月～2009年6月),中位随访14个月。47例患者中31例死亡,其中4例为获得PR患者,余27例均为SD或PD患者。另2例CR患者,1例获得4年以上无病生存,另1例于2年后病灶复发或出现新病灶。另14例PR患者,6例病灶仍稳定,8例病灶已复发或出现新病灶。所有患者中位无进展生存期为9个月(0～48个月),中位生存为14个月(3～48个月)。

2.3 不良反应

由表2可见,本组不良反应以骨髓抑制最为常见。贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少主要为Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ度发生率分别为2.1%、21.3%与25.5%,Ⅳ度发生率分别为0、4.3%与 2.1%。血小板减少的发生率较高,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度血小板减少发生率分别为 21.3%、19.1%、23.4%、6.4%。但仅有2例患者发生皮下出血,其他较常见的不良反应一般较轻,Ⅲ 、Ⅳ度无恶心、呕吐。

表2 吉西他滨加卡铂联合化疗的不良反应[例(%)]

3 讨 论

吉西他滨、长春瑞滨和卡培他滨是目前常用具有较高的客观有效率的药物[2]。吉西他滨是阿糖胞苷类似物,属抗代谢类抗癌药,主要作用于DNA合成期和晚G1期,并可阻止细胞由G1期进入S期。它的抗癌机制系GEM在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷(dFdCDP)、双氟三磷酸脱氧胞苷(dFdCTP),且GEM本身还可以增强核苷激酶的活性,致使活性代谢产物的生成加快而起到自我增效的作用;dFdCDP和dFdCTP通过抑制核苷酸还原酶活性,致使合成DNA所必需的脱氧核苷的产生受到抑制,特别是三磷酸脱氧胞苷(dCTP);dFdCTP还可与dCTP竞争性掺入DNA链中,抑制DNA链继续延长,并通过独有的掩蔽链作用干扰了DNA的自我修复机制,且可阻止RNA合成,最终导致细胞凋亡,其在细胞内浓度更高,浓度维持时间更长,与紫杉醇无交叉耐药。它在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中的地位已被确定,近年来被广泛应用于乳腺癌。据文献报道吉西他滨单药治疗晚期乳腺癌总有效率在25%～37.1%,和应用剂量及患者的既往治疗有关,联合顺铂使用时,有效率在26%～80%,多用于二线或三线化疗[3-4]。Chitapanarux等[5]使用 GP方案治疗29例不能切除的、局部复发的、远处转移的乳腺癌取得52%有效率。以上数据表明,对于晚期乳腺癌患者,即使蒽环类和紫杉醇类药物化疗无效,接受吉西他滨联合卡铂组成的二/三线化疗后,依然可以取得较好的近远期疗效,而且毒性反应可耐受。Seo等[6]的一项Ⅱ期临床报告GP方案治疗转移性乳腺癌达30%的有效率。

本组采用吉西他滨联合卡铂化疗方案,共治疗47例耐药性晚期乳腺癌患者,有效率为42.6%,与余更生等[7]和陆林等[8]报道的吉西他滨和卡铂治疗复发性乳腺癌47.5%有效率相近。近期疗效与影响因素的分析表明,影响疗效的主要因素是转移部位。软组织转移的疗效最好,有效率达61.8%,肺、肝转移有效率也分别为32.0%、27.3%的。其他因素对近期疗效则无显著影响。本组联合化疗方案的主要不良反应为骨髓抑制,经处理能恢复正常,胃肠道反应较轻,患者的耐受性好,依从性高,值得临床研究和推广。

[1]Heinemann V.Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer[J].Clin B reast Cancer,2002,3(1):S24.

[2]Schm id P,Possinger K.Chemotherapy for meta-static breast cancer[J].Zentralbl Gynakol,2006,128(6):318.

[3]Hashimoto K,T amura K.Breakthrough breast cancer treatment--PARP inhibitor,BRCA,and triple negative breast cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(7):1187.

[4]茅卫东,邓立春,刘少平,等.吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌22例临床观察[J].实用临床医药杂志,2007,11(11):65,69.

[5]Chitapanarux I,Lorvdhava V,Kamnerdsupaphon P,et al.Gem-citabine plus cisp latin(GC):a salvage regimen for advanced-breast cancer patients who have failed anthracycline and/or tax-ane therapy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2006,33(6):761.

[6]Seo JH,Oh SC,Choi CW,et al.PhaseⅡstudy of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in taxane resistant metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(2):269.

[7]余更生,吕华珠,李春鸣.国产吉西他滨联合卡铂治疗复发性乳腺癌的临床研究[J].白求恩军医学院学报,2008,6(4):200.

[8]陆林,胡宗涛.长春瑞滨联合吡柔比星治疗晚期乳腺癌[J].实用临床医药杂志,2005,9(8):63.