陈优生，邓桂兴，吴继平，王 霆

(1.广东食品药品职业学院制药系，广东 广州 510520;2.广州威尔曼新药开发中心，广东 广州 510075)

多司马酯胶囊的制备处方工艺优化＊

陈优生1，2，邓桂兴2，吴继平1，王 霆2

(1.广东食品药品职业学院制药系，广东 广州 510520;2.广州威尔曼新药开发中心，广东 广州 510075)

目的 优化多司马酯胶囊的制备工艺，提高其溶出度。方法 以溶出度为指标进行考察，用正交设计优化多司马酯胶囊的生产工艺。结果 最佳处方组成为多司马酯67%，微晶纤维素20%，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)10%。结论 所选处方合理，分散均匀性好。

多司马酯;胶囊;制备工艺

Abstract:Objective To optimize the preparation technology of Dosmalfate Capsules for increasing its dissolution.Methods With the dissolution rate as index，the orthogonal design L9(34)was used to screen out the best preparation technology.Results The optimal prescription was set as 67% dosmalfate，20% MCC and 10% PVPP.Conclusion The preparation prescription of Dosmalfate Capsules is reasonable and feasible with good dispersibility and uniformity.

Key words:dosmalfate;capsules;preparation

多司马酯是Faes公司研制开发的胃黏膜保护药，2005年在西班牙上市，商品名Diotul。R.Corcostegui等[1]通过大鼠胃溃疡实验模型研究发现，多司马酯能抑制胃酸分泌，可用于治疗急慢性的胃及食道溃疡和防治胃损伤。Isabel等[2-3]研究发现多司马酯能治疗三硝基苯硫酸诱导的急慢性大鼠结肠炎，还能防护右旋糖酐硫酸钠所致结肠炎。多司马酯为治疗胃溃疡的良药，不良反应小，但难溶于水，其普通片剂存在崩解性能较差、起效较慢等不足，临床应用受限。多司马酯胶囊为多司马酯加适量辅料制成，克服了普通片剂的不足，提高了疗效，扩大了临床应用。笔者通过正交试验，以溶出度为指标对辅料与处方进行了筛选，现报道如下。

1 仪器与试药

HLSG 100型高效湿法混合制粒机(泰州市黎明制药机械有限公司);HDJ型多向运动混合机(常州市长江干燥设备有限公司);TSP187型一体式胶囊填充机(浙江汇力胶囊有限公司);ZRS28G型智能溶出仪(天津大学无线电厂);XS105型十万分之一Mettker Toledo电子天平。交联聚乙烯吡咯烷酮(批号为070612)、聚乙烯吡咯烷酮(批号为070630)均为德国BASF公司产品;低取代羟丙基纤维素(批号为071023)、交联羧甲基纤维素钠(批号为080528)均为淮南山河药用辅料有限公司产品;微晶纤维素(山东聊城制药厂，批号为081206);多司马酯原料(自制，批号为081023);药用空心胶囊(浙江汇力胶囊有限公司，批号为081026)。

2 方法与结果

2.1 辅料选择

为了提高多司马酯的溶出度并便于填充，可加入一定的填充剂等辅料，将多司马酯制成颗粒后进行填充。选择合适的辅料是制备理想胶囊剂的关键环节，本试验选择药用辅料的不同比例进行制粒，以胶囊剂的溶出度为指标，对结果进行比较和分析。最终选择低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，乳糖、淀粉、微晶纤维素作为填充剂，5%聚乙烯吡咯烷酮作为黏合剂。

2.2 空胶囊选择

由于多司马酯湿热条件下易变质而不稳定，故选用不透光且密封性较好的空胶囊，再根据药物容量选择合适的型号。

2.3 样品制备方法

将多司马酯500 g与填充剂150 g、崩解剂适量置高效湿法制粒机中，混合5 min后，加入适量黏合剂制成适宜软材，过24目筛制粒，在50℃下干燥2 h，过24目筛整粒，置多向运动混合机中混合均匀，装入选好的药用空心胶囊，即得。

2.4 香叶木苷七硫酸酯含量测定

取样品约25 mg，精密称定，置25 mL量瓶中，加醋酸-醋酸铵缓冲液(pH=6.0)4 mL，超声处理使多司马酯溶解，加2%氟化钠溶液5 mL，加流动相至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.28%三乙胺(用乙酸调pH至7.5)-乙腈(85∶15)为流动相，检测波长为330 nm，理论板数按香叶木苷七硫酸酯峰计算应不低于2 000。在此色谱条件下，精密量取20 μL供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。另称取经测定过水分的香叶木苷七硫酸酯钠对照品约15 mg，精密称定，置25 mL量瓶中，同法测定。按外标法以峰面积计算，结果乘以0.878，即可。

2.5 溶出度测定

取待测胶囊6粒，照溶出度测定法[4]测定，以0.1 mol/L的盐酸溶液900 mL为溶剂，在温度(37±0.5)℃条件下以75 r/min转速进行转动，45 min后取溶液10 mL，滤过，取续滤液适量，用0.1 mol/L的盐酸溶液稀释成每1 mL约含160 μg的溶液，照紫外可见分光光度法[4]在268 nm波长处测定吸光度。按吸收系数为98计算每片的溶出量，6粒样品溶出度的平均值即为所测得的溶出度。

2.6 工艺优选

为进一步确定各种辅料的比例，采用正交设计优化崩解剂用量(因素A)、崩解剂种类(因素B)、填充剂种类(因素C)，因素水平表见表1。按因素水平表确定的条件安排正交试验，以正交试验制备的胶囊溶出度为考察指标对正交试验结果进行评价，结果见表2。正交试验结果方差分析见表3。可见，以溶出度为考察指标，影响因素大小排序为B＞A＞C。最佳处方工艺条件为B3A3C2，即交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，用量为10%，微晶纤维素为填充剂。

表2 正交试验结果表

表3 方差分析表

2.7 最佳处方验证

为了验证正交试验结果的可靠性，按最佳处方工艺制备3批样品。结果批号为080701，080702，080703的样品，溶出度分别为98.05%，98.23%，97.98%，平均98.09%，而且其他各项指标与预期结果相符，重现性较好，说明结果可靠。

3 讨论

药物崩解后难溶于水，会增加水的黏性。选用交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，可使药物崩解后不形成胶体溶液，且交联聚乙烯吡咯烷酮具有较强的毛细管作用，不至于延缓药物溶出。选用的填充剂都兼有崩解剂的作用，对多司马酯来说，具有较强毛细管作用的微晶纤维素为较优的填充剂辅料。本处方工艺简便可行，相对于多司马酯普通片剂而言，溶出度和稳定性都得到了较大的提高。

[1]Corcostegui R，Labeaga L，Arteche JK，et al.Gastroprotective action of dosmalfate[J].Drugs of Today，2000，36(Suppl A):25-39.

[2]Isabel V，Carmen LA，Aurelio O，et al.Effects of dosmalfate，a new cytoprotective agent，on acute and chronic trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis in rats[J].European Journal of Pharmacology，2003，460:290-218.

[3]IsabelV，Catalina A，Aurelio O，etal.A new flavonoid derivative，dosmalfate，attenuatesthedevelopmentofdextran sulphatesodiuminduced colitis in mice[J].International Immunopharmacology，2003，3:1 731-1 741.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:附录73.

Optimization of Preparation Prescription of Dosmalfate Capsules

Chen Yousheng1，2， Deng Guixing2， Wu Jiping1， Wang Ting2
(1.Department of Pharmacy，Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou， Guangdong，China 510520;2.Guangzhou Welman New Drug Research and Development Centre，Guangzhou，Guangdong，China 510075)

TQ461;R975+.2

A

1006－4931(2010)15－0040－02

陈优生，博士研究生，讲师，主要从事新药研发工作;王霆，博士，教授，主要从事新药开发工作，本文通讯作者，(电话)020-37637879(电子信箱)wmrd@welman.com.cn。

2009－08－21;

2010－02－02)

＊国家自然科学基金项目，项目编号:30801551。