庄荣源 刘天舒 周宇红 金文 崔越宏 王志明 陈勇

(复旦大学附属中山医院肿瘤内科,上海 200032)

胃癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一,70%以上的患者确诊时已属晚期,手术无法根治,姑息化疗是主要治疗手段。晚期胃癌难以治愈,但化疗确实能够改善部分患者的生活质量,延长生存期[1]。目前,晚期胃癌一线治疗的标准方案尚难确定。一项Meta分析[2]分别对5-氟尿嘧啶/顺铂联合或不联合蒽环类药物以及5-氟尿嘧啶/蒽环类药物联合或不联合顺铂的治疗方案进行比较,结果显示,在生存时间方面3药联合较2药联合更有优势。

近年来,新的化疗药物不断出现,包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、替吉奥等,均显示有很好的抗癌活性[3]。在V325研究[4]中DCF方案(多西他赛联合5-氟尿嘧啶、顺铂)与CF方案(5-氟尿嘧啶联合顺铂)相比较,两组之间有效率(37%比25%,P=0.01)、至疾病进展中位时间(5.6个月比 3.7个月,P=0.0004)和总生存期(OS)(9.2个月比8.6个月,P=0.02)均有显著差异。但是,DCF方案的血液学毒性明显增加,成为制约其临床应用的主要因素。Cunningham等[5]的临床研究,用卡培他滨和奥沙利铂分别替代ECF方案(表柔比星联合5-氟尿嘧啶、顺铂)中的5-氟尿嘧啶和顺铂治疗晚期胃、食管癌,结果显示卡培他滨和奥沙利铂分别代替5-氟尿嘧啶和顺铂一线治疗晚期胃、食管癌的疗效相当。

本研究目的是评价表柔比星联合奥沙利铂、卡培他滨一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年1月—2008年8月我科收治的晚期胃癌患者45例,其中,男性28例,女性17例;中位年龄55岁(28～70岁)。所有患者均经组织病理学检查诊断为胃腺癌,同时有CT或磁共振成像(MRI)等影像学资料,无法行根治性手术或有复发转移既往没有接受过化疗或曾接受过术后辅助化疗但末次化疗距离复发转移时间≥6个月;有可测量病灶,预计生存期≥3个月,KPS评分≥60分,血常规正常(白细胞计数≥4.0×109◦L-1,中性粒细胞计数≥2.0×109◦L-1,血红蛋白≥100 g◦L-1,血小板计数 ≥100×109◦L-1),心 、肺、肝 、肾功能正常,无严重伴随疾病,无周围神经病变,无中枢神经系统受累。所有患者均已签署知情同意书。初次治疗者26例,术后复发转移者19例,其中10例曾行辅助化疗,末次化疗距离复发转移时间≥6个月。远处转移部位包括淋巴结转移29例,肝转移14例,腹盆腔转移10例,其他部位转移(肺、骨等)9例,其中2个以上部位转移13例。

1.2 治疗方案 45例患者均采用EOX方案化疗：表柔比星50 mg/m2溶于0.9%氯化钠液60 mL,静脉推注10 min,第 1天;奥沙利铂100 mg/m2加入5%葡萄糖溶液 500 mL,静脉滴注2～6 h,第1天;卡培他滨625 mg/m2,口服,每天2次,第1～14天;每21 d为1周期。每3个周期CT复查或MRI复查,进行疗效评价,选择性作胃镜检查。如有效或疾病稳定者继续原方案治疗,共6周期。如疾病进展或出现无法耐受的不良反应,则停止化疗。如果出现3～4度不良反应,则可以将治疗方案调整为：表柔比星40 mg/m2,第 1天;奥沙利铂85 mg/m2,第1天;卡培他滨剂量保持不变。如果不良反应在下次治疗前不能完全恢复,化疗可适当延迟,但最多不超过2周。化疗第1天常规给予5-羟色胺3受体拮抗剂预防呕吐。用药期间不进冰冷食物,同时避免接触冷刺激物。

1.3 疗效评价及随访 近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、和进展(PD)。总有效率(overall response rate,ORR)为CR+PR,疾病控制率(disease control rate,DCR)为CR+PR+SD。疾病无进展生存期(progression-free survival,PFS)是指从治疗开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间。生活质量按KPS评分标准,在化疗前以及化疗3个周期后进行评定。KPS评分较治疗前增加＞10分为改善,减少＞10分为下降,增加或减少在10分以内为稳定。所有患者随访至疾病进展或死亡或本研究截止日(2009年5月)。

1.4 不良反应 不良反应按照美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准评定。

1.5 统计学处理 采用SPSS 11.5软件对数据资料进行统计分析。Kaplan-Meier曲线计算疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS);COX比例风险模型对影响预后的相关因素进行分析。P＜0.05为有显著差异。

2 结 果

2.1 治疗依从性 全组45例患者共完成化疗224个周期,中位化疗周期为6周期(3～6周期),中位治疗时间为18周(9～18周)。治疗过程中表柔比星的中位治疗剂量为 47.6 mg/m2,相对剂量强度为95.2%;奥沙利铂的中位治疗剂量为96.2 mg/m2,相对剂量强度为96.2%;卡培他滨的中位治疗剂量为625 mg/m2,每天2次,相对剂量强度为 100%。全组有8例患者共计24个周期延迟治疗≥7 d,治疗延迟的主要原因是骨髓抑制。14例患者提前终止治疗,其中12例因疾病进展,1例因出现4度骨髓抑制,1例因出现3度周围神经病变,短期内无法缓解。

2.2 疗效评价 所有患者中位随访12个月(5～17个月),至随访截止日,疾病进展32例(71.1%),死亡29例(64.4%)。全组 45例患者中,总有效率为44.4%,疾病控制率为 73.3%,其中CR 2例,PR 18例,SD 13例,PD 12例。中位PFS为6个月(5～7个月),中位OS为10.2个月(8.1～11.9个月),1年生存率为42.2%。比较化疗前以及化疗3个周期后的KPS评分,改善12例,稳定25例,下降8例。

2.3 不良反应 最常见的不良反应是骨髓抑制、胃肠道反应和周围神经病变。其中3度和4度白细胞减少发生率为20.0%,3度和4度中性粒细胞减少发生率为22.2%,3度和4度血小板减少发生率为11.1%。3度恶心、呕吐发生率为13.3%,3度腹泻发生率为2.2%。3度周围神经病变发生率为2.2%。1例患者在第4周期输注奥沙利铂时出现全身瘙痒伴皮疹,停药并给予抗过敏治疗后好转。全组无明显心脏不良反应发生。无治疗相关死亡,见表1。

表1 45例晚期胃癌患者E OX方案治疗的不良反应发生率(%)

2.4 预后影响因素分析 以OS作为结果变量,将45例患者的临床特征(性别、年龄、KPS评分、原发部位、转移部位、既往手术与否)以及化疗依从性、3度或4度不良反应等因素引入COX回归模型进行分析。结果表明,上述因素均不是晚期胃癌患者独立的预后影响因素(P＞0.05)。

3 讨 论

晚期胃癌手术无法根治,预后差,未经治疗的中位生存期不到6个月。化疗是晚期胃癌的主要治疗手段。在过去40多年里,5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是胃癌联合化疗的基石,其单药有效率不到20%。卡培他滨是一种口服的选择性肿瘤内活化的氟尿嘧啶衍生物,具有模拟5-FU持续静脉输注的特点,同时避免了由于长时间静脉输注引起的静脉炎、血栓形成等不良反应[6-7]。REAL-2研究证实卡培他滨可以完全替代5-氟尿嘧啶与铂类等药物联合治疗晚期胃癌。卡培他滨口服与5-FU静脉输注不仅同样安全、有效,而且能够缩短患者的住院时间,从某种意义而言,可以起到方便患者、提高生活质量和节约医疗资源的作用。

奥沙利铂是第3代铂类化疗药物,与顺铂无交叉耐药性,具有更广谱的抗癌活性,与氟尿嘧啶类药物联合具有协同抗肿瘤作用[8]。REAL-2研究表明,奥沙利铂替代顺铂一线治疗晚期胃或食管癌,两者疗效相当。奥沙利铂的骨髓抑制较轻,不产生肾脏毒性,常规化疗无需水化,恶心、呕吐的发生率低。神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性,主要是外周感觉神经障碍,表现为肢端感觉迟钝和(或)感觉异常,伴或不伴有痛性痉挛,通常遇冷激发。当累积剂量达到780～850 mg/m2时,3度神经毒性的发生率超过10%,目前尚无理想的防治方法,一旦发生将会严重影响患者的生活质量和治疗的依从性。有鉴于此,本研究中奥沙利铂的剂量设定为100 mg/m2,略低于REAL-2研究中的130 mg/m2。本组患者中仅1例发生3度周围神经病变,因短期内无法缓解,被迫停药。另有1例患者在第4周期输注奥沙利铂时出现全身瘙痒伴皮疹,停药并给予抗过敏治疗后好转。

本研究中,EOX方案的总有效率为44.4%,中位PFS为6个月,中位OS为10.2个月,1年生存率为42.2%。而在REAL-2研究中,EOX方案的总有效率达47.9%,中位PFS为7个月,中位OS为11.2个月,1年生存率为46.8%。与其相比,本研究的疗效稍差,这是否与奥沙利铂剂量偏小有关尚不能确定。值得一提的是,在 REAL-2研究中,EOX治疗组食管癌占34.3%,局部进展期患者占24.3%,而本组患者均属晚期胃癌,这也许能部分解释两组疗效的差异。

本治疗方案的依从性较好,大部分患者对EOX方案耐受性好,患者的生活质量也有部分改善。无治疗相关死亡。最常见的不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。3度和 4度粒细胞减少的发生率为22.2%,经过粒细胞集落刺激因子治疗后大多能缓解,较为严重者需要减量。由于化疗前常规应用5-羟色胺3受体拮抗剂预防呕吐,3度恶心、呕吐发生率仅为13.3%。另外,相对于常规推荐剂量而言,在本方案中卡培他滨的剂量较低,且同时口服维生素B6,故手足综合征的发生率也明显减低。

晚期胃癌预后差,临床分期本身就是独立的预后影响因素。除此之外,在本组研究中患者的临床特征(性别、年龄、KPS评分、原发部位、转移部位、既往手术与否)以及化疗依从性、不良反应等尚不足以影响总生存率。

综上所述,表柔比星联合奥沙利铂、卡培他滨治疗晚期胃癌取得较好疗效,患者的耐受性较好,适合作为晚期胃癌的一线治疗方案。不过,本研究仅是单中心、单组的研究,样本量小,虽然结果令人鼓舞,但是仍然需要进一步开展多中心随机对照临床试验以确立EOX方案在晚期胃癌一线化疗中的地位。

1 Casaretto L,Sousa PL,M ari JJ.Chemotherapy versus support cancer treatment in advanced gastric cancer：a meta-analysis[J].Braz J Med Biol Res,2006,39(4)：431-440.

2 Wagner AD,Grothe W,Hearting J,et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer：a systemic review and meta-analysis baced on agg regate data[J].J Clin Oncol,2006,24(18)：2903-2909.

3 van Meerten E,Eskens FA,van Gameren EC,et al.First-line treatment with oxaliplatin and capecitabine in patients with advanced or metastatic oesophageal cancer：a phase II study[J].Br J Cancer,2007,96(9)：1348-1352.

4 Jaffer A,Vladimir M,Sergei T,et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phaseⅢtrail of advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma：the V-325 study group[J].J Clin Oncol,2007,25(22)：3205-3209.

5 Cunningham D,Starling N,Rao S,et al.Capecitabine and oxaliplatin fo r advanced esophagogastric cancer[J].N Engl J Med,2008,358(1)：36-46.

6 Hong YS,Song SY,Lee SI,et al.A phaseⅡtrail of Capecitabine in previously untreated patients with advanced and/or metastatic gastric cancer[J].Ann Oncol,2004,15(9)：1344-1347.

7 Sakamoto J,Clink,Kondo K,et al.PhaseⅡstudy of a 4-week Capecitabine regime in advanced or recurrent gastric cancer[J].Anticancer Drugs,2006,17(2)：231-236.

8 A rgy riou AA,Polychronopoulos P,Iconomou G,et al.Incidence and characteristics of peripheral neuropathy during oxaliplatin-based chemotherapy for metastatic colon cancer[J].Acta Oncologica,2007,46(8)：1131-1137.