李玉珍

表皮生长因子与妊娠高血压综合征发病的关系研究

李玉珍

从表皮生长因子概述,表皮生长因子与妊娠、妊娠高血压综合征、胎儿生长发育的关系等方面进行了阐述,有助于从根本上揭示妊娠高血压综合征的发病机制,为妊娠高血压综合征的预防、诊断及治疗提供新的思路。

表皮生长因子;妊娠;妊娠高血压综合征;发病机制

妊娠高血压综合征(pregnancy induced hypertension,PIH)是产科常见并发症之一,发生于妊娠20周以后,临床表现为高血压、蛋白尿、水肿,严重时出现抽搐、昏迷,甚至母婴死亡。迄今为止仍是导致孕产妇和围生儿死亡的重要原因。该病发病率我国报道为9.4%,国外报道为7%～12%[1]。由于其病因及发病机制尚未完全阐明,影响了妊娠高血压综合征的诊断、治疗和预防水平的进一步提高。最新研究发现,滋养细胞机能紊乱是妊娠高血压综合征发病的中心环节。表皮生长因子(epidermal grow th factor,EGF)是与其相关的因子之一。表皮生长因子为胎盘分泌的重要生长因子,与胎盘滋养细胞表达的表皮生长因子受体(EGFR)结合后,参与调控滋养层细胞的增殖、分化和侵蚀性生长。现就目前的研究做一综述。

1 表皮生长因子概述

EGF最早是于1962年在雄鼠的下颌下腺中发现的一种多肽,后来进一步研究表明,人和鼠EGF的氨基酸序列相似,存在于人类下颌下腺、胃肠道腺体、生殖器官和多种肿瘤组织中。妊娠期间,还存在于孕妇及胎儿许多组织及血浆、尿、羊水、脐血中。EGF是维持正常妊娠和胎儿生长必需的调节因子[2]。EGF是一种含53个氨基酸,分子量为6 045 Da的单链多功能肽类物质。EGF是通过与靶细胞膜上的EGFR结合起作用,EGF与EGFR结合后,激活受体自身酪氨酸激酶并引发自身磷酸化反应而发挥生物学功能。EGF最基本的作用表现为刺激细胞的增生和分化,是一种重要的细胞生长调节因子,对中胚层、外胚层起源及肿瘤组织均有促进有丝分裂的作用,缺乏时可影响一些细胞的分化和已分化细胞的功能。EGF与EGFR的过表达与多种上皮肿瘤的发生相关。Lynch等[3]发现,非小细胞癌病人EGFR基因与对照组比较明显高表达;Lee等[4]利用免疫组化方法对55例宫颈癌病人的研究发现,EGFR高表达者生活质量明显低于 EGFR低表达者。此外,还有研究表明,EGF与 EGFR的过高表达与多种恶性肿瘤,如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、葡萄胎恶变等有关[5]。

2 表皮生长因子与妊娠

妊娠时期EGF及其受体含量均增加,对胎儿、胎盘的生长发育起着重要作用。妊娠早期(5周～8周)血清EGF水平显著增高,随孕龄增加EGF逐渐降低,妊娠37周～40周最低。EGF在妊娠期的作用主要有4个方面。①着床的调控:Yue等[6]在对猴子的动物实验中,利用免疫组化方法检测了月经周期和孕早期EGF及其受体在子宫内的表达,在受精后1 d或2 d为低水平表达,从第3天开始逐渐升高,在第9天～第11天达最高水平,故推测EGF及受体在胚泡植入过程中起着重要的调节作用。②影响胎盘功能:EGF与滋养细胞表面的受体结合,促进滋养细胞合成分泌绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素、孕激素;动物实验还发现,EGF能够增加胎盘对氨基酸、葡萄糖的摄取,供给胎儿生长[7]。③促进滋养细胞分化:Sawicki等[8]利用免疫组化方法,通过对胎盘表面滋养细胞代谢产物的检测,发现EGF可以促细胞滋养细胞的增殖,诱导细胞滋养细胞向合体滋养细胞分化,合体滋养细胞为多核,其分化实际是单核的细胞滋养细胞融合形成。④EGF与病理妊娠:由于EGF参与胚泡的植入及滋养层细胞的增殖、分化和侵入,EGF功能缺陷或过表达可能引起早期流产、妊娠高血压综合征及胎盘发育不良等病理情况。

3 表皮生长因子与妊娠高血压综合征

在正常妊娠期间,胎盘的滋养细胞侵入子宫螺旋动脉,使蜕膜和子宫肌层内1/3段的螺旋动脉发生生理性血管重铸,保证了绒毛间隙的血流量;胎儿通过滋养细胞与母体进行营养物质、氧和代谢产物的交换。妊娠高血压综合征病人胎盘的滋养细胞分化不良,浸润表浅、螺旋动脉重铸受阻,造成子宫-胎盘血流障碍,是妊娠高血压综合征的特征性病理变化之一。妊娠期高血压病人血清EGF水平较正常孕妇低,EGF水平低下、功能缺陷,会引起滋养细胞分化不良、浸润表浅,EGF合成减少,使胎盘局部血管处于收缩状态,进而引起子宫-胎盘缺血、缺氧及血流障碍[9],从而导致妊娠期高血压疾病。妊娠高血压综合征病人胎盘滋养层细胞对整合素等黏附分子表型转换障碍可能是其侵入不足的原因。EGF作为胎盘分泌的生长因子,通过增强滋养细胞表面的整合素α1、α2的表达影响滋养细胞的迁移和侵蚀,滋养细胞EGFR的低表达使EGF不能有效发挥生物学作用,影响滋养细胞增殖、分化和侵入[10]。Faxen等[11]研究表明,在先兆子痫病人胎盘滋养细胞中,EGFRmRNA表达高于正常孕妇。目前对PIH病人胎盘EGFR表达增强的解释是:每个细胞周围的EGFR表达强度与细胞周围的EGF浓度呈负相关,可能是对低EGF环境的一种代偿性调节作用,胎盘EGFR表达增强以尽可能多的结合EGF。故妊娠期间胎盘中EGFR的表达及循环血清中EGF浓度对妊娠高血压综合征发病起着重要作用,至于其作用机制尚需深入研究。

4 表皮生长因子与胎儿生长发育

胎儿的生长发育有赖于激素、生长因子、营养物质等调节介质的协调作用。妊娠期间,EGF不仅可在孕妇及胎儿许多组织及血浆、尿、羊水、脐血中测得,EGFR也在胎盘、胎膜有大量的表达。胎儿的许多组织细胞膜上有EGF结合位点,可调节胎儿各组织器官细胞的分裂增殖,诱导DNA合成,使胎儿各组织器官结构和功能得以发育成熟。有实验显示,新生儿体内血清、尿液EGF浓度与胎龄、体重、羊水中EGF含量有较好的相关性,是胎儿器官发育是否成熟的客观指标[12]。在妊娠高血压综合征病人中,低水平的EGF影响胎盘的正常发育、影响胎盘的通透性,致使胎盘供血、供氧及营养物质供应不足;另外,妊娠高血压综合征病人胎盘EGFR表达低或者功能缺陷,影响了EGF与其受体结合发挥作用,所以妊娠高血压综合征病人更容易并发胎儿宫内发育迟缓(IUGR)。研究表明,IUGR的母血、尿甚至羊水中EGF浓度均低于正常孕妇[13]。Maruo等[14]培养的胎盘组织的实验中发现,营养液中EGF的量与胎盘重量呈正相关,加入甲状腺素时免疫反应性的EGF分泌量增加,提示EGF以自分泌的方式调节早期胎盘的生长和功能活动,甲状腺素有协同作用。所以可以认为,EGF与胎儿和胎盘的生长发育有着密切的联系。Cellini等[15]在动物实验中发现,IUGR胎儿不但体重低,而且胃肠功能低下,易患坏死性小肠结肠炎,向IUGR动物羊膜腔内灌注EGF,可以使IUGR动物体重达到标准体重,且可以促进肠壁增殖生长,提高胃肠功能,进一步证实了EGF在胎儿生长发育中起着重要的调节作用。但是,影响胎儿生长的EGF是母血中的EGF通过胎盘转运还是胎儿自身分泌的EGF起作用,以及EGF调节胎儿生长发育的机制尚不明确。

5 小结

滋养细胞机能紊乱,螺旋动脉重铸受阻,子宫-胎盘血流障碍是妊娠高血压综合征发病的重要特征。表皮生长因子参与了这一病理过程,对妊娠高血压综合征发病起着关键作用,但它与妊娠高血压综合征的具体因果关系及内在作用机制尚未完全明了。深入的临床研究则有助于从根本上揭示妊娠高血压综合征的发病机制,为妊娠高血压综合征的预防、诊断及治疗提供新的思路。

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Study on relationship between epiderma lgrow th factor and the pathogenesis of patientswith pregnancy-induced hypertension synd rome

LiYuzhen(Peop le's Hospital of Liaocheng City Shandong Province,Shandong 252000China)

It expounded the overview of epidermal grow th factor and relationships between epidermal grow th factor and pregnancy,pregnancy-induced hypertension syndrome,relationship between epiderm al grow th factor and fetal grow th and developm ent.It helped to reveal the pathogenesis of p regnancy-induced hypertension syndrome fundamentally,so as to provide a new approach for prevention,diagnosisand treatment of pregnancy-induced hypertension syndrome.

epidermal grow th factor;pregnancy;p regnancy-induced hypertension syndrome;pathogenesis

R 473.71

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2010.05.004

1009-6493(2010)2B-0385-02

李玉珍(1967—),女,山东省聊城人,主管护师,本科,从事产科护理工作,工作单位:252000,山东省聊城市人民医院。

2009-06-10;

2010-01-20)

(本文编辑 张建华)

·临床拾零·