张海泉,刘 斌

(美国辉瑞[动物保健品]有限公司,上海 长宁 200050)

美托咪啶,化学名为α-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基-1H-咪唑],具有左旋和右旋两种立体异构体,是一种高效且高度特异的α2-肾上腺受体激动剂,临床上具有非常好的镇静和止痛效果。它在34个国家被注册使用并在欧洲和北美被广泛使用[1]。但其左旋体基本不具备活性,因此应用右旋体就成了其发展的必然趋势。1999年美国FDA批准右美托咪啶(结构见图1),其独特的作用使其能在围术期发挥良好的镇静止痛作用[2],目前已广泛的应用于ICU。α2-激动剂作为兽用麻醉药已有较长的时间,但美托咪啶在1996年才用于犬猫的镇静和止痛。近来更强效的右美托咪啶实施完全麻醉的可能性越来越明显[2],但其在国内临床应用刚刚开始。为让更多人熟悉该药物,本文拟就其作用机制,镇静,止痛,心血管,呼吸系统等几个临床主要关注的方面综述如下。

1 作用机制

α2-受体在介导内源性儿茶酚胺作用方面具有重要的生理功能。中枢神经系统(CNS)、许多心血管功能、唤醒状态、大部分的认知功能、伤害感受、体温和许多激素的分泌都受到α2-受体的调节。在外周该受体调节平滑肌张力、血小板聚集、脂肪分解、胰岛素分泌以及肾脏、肠道的电解质分泌。在第二信使水平,α2-受体通过G蛋白抑制腺苷环化酶的活性,在某些情况下通过开放K+通道,抑制Ca2+流入,引起超极化。总的说来突触前膜α2-受体活化抑制去甲肾上腺素的释放,停止痛感信号的传播[2](图2),中枢神经系统NE对于唤醒是必不可少的物质,如果阻断其释放净结果即镇静。右美托咪啶作用于脊髓,脊髓上和部分外周神经系统相应受体发挥镇痛作用。中枢神经系统突触后膜α2-受体活化抑制交感神经活性,这样能降低血压和心率。两种结合起来这些结果可产生止痛、镇静和抗焦虑的作用。右美托咪啶的这种作用可避免多药物联用带来的副反应。

研究表明,美托咪啶对3种α2-受体亚型(α2-A、α2-B、α2-C)具有高度的亲和力和激动作用,但左旋体只有极弱的部分激动作用[1]。除高效以外,它还具高度选择性,与α1-受体只有极低亲和力,与β-受体、多巴胺受体、组胺受体、毒蕈碱受体、5-HT受体和阿片受体实际无亲和力[3]。右旋体的作用约相当于其外消旋体2倍(静脉注射,两者ED50分别为2,4 μ g/kg)。

1.1 镇静作用 右美托咪啶剂量依赖地降低警惕性和运动,诱发CNS抑制作用。其消旋体具有类似的作用,但强度下降,左旋体无作用。该镇静作用主由脑桥和下脑干蓝斑核神经元介导[4]。采用经典的动物模型对这些作用进行量化,发现运动剂量依赖性减少、巴比妥麻醉时间延长、旋转的平衡能力受损。其对CNS的抑制作用可被α-2拮抗剂阿替美唑阻断。最近进行的反义和转基因研究表明,其镇静/麻醉作用和减少麻醉剂用量作用受到α-2A受体亚型介导[5]。

高剂量右美托咪啶甚至有催眠/麻醉作用,如诱发大鼠正位反射消失,在其α-2选择性剂量范围(0.1～3 mg/kg)内作用呈剂量依赖性[6]。在极高剂量(33 mg/kg)下催眠反应减少,明显与其非选择性剂量对中枢α-1刺激产生的相反作用有关。

1.2 止痛作用 在小鼠、大鼠、猫、犬、猴和绵羊的脊髓,外周给予右美托咪啶产生剂量依赖性的抗伤害作用。在不同种属,伤害试验类型及给药途径下其诱发抗伤害作用的ED50值落在相对较窄的范围内[7]。诱发迅速的抗伤害作用(5～20 min达峰),持续1～8 h,与给药剂量、给药途径、伤害试验和动物种属有关。比较给药途径发现犬和大鼠脊髓给药的作用强度高于全身给药,因此介导其抗伤害作用的主要位点是脊髓,是对脊髓α-2受体的继发介导作用的结果。选择性α-2受体拮抗剂能逆转上述作用,但α-1受体或阿片拮抗剂无逆转作用。在止痛中右美托咪啶诱发的α-2受体与α-阿片和胆碱能途径存在协同的相互作用[8]。

表1 右美托咪啶诱发抗伤害作用的ED50值(产生50%最大作用的剂量)

1.3 循环系统作用 对心血管的作用和消旋体相近,右旋体对所有种属动物心血管系统影响相近,通过刺激中枢和外周肾上腺受体作用于心血管系统,反映了对中枢(心率、心力和血压下降)和外周(全身血管阻力和血压增加)作用的平衡[1]。静脉注射右美托咪啶对血压产生双相作用,平均动脉压和全身血管阻力开始时一过性增加,随后出现不同程度的血压下降。剂量、给药途径、给药的速度、动物种属、生理状态(清醒与麻醉)、麻醉的类型均影响其血压反应。快速静脉注射浓初期产生升压作用,在减慢速度时可减少或避免。低剂量(＜3 μ g/kg)引起血压下降,但高剂量升高血压。右美托咪啶降低心率的作用受到中枢介导,对离体的大鼠心脏和犬的心肺标本的研究表明,其对心率没有直接影响[9]。

右美托咪啶可抑制心肌收缩,但不损伤心肌氧气供给。在减少心肌能量需求和耗氧量,引起一过性冠状动脉阻塞,以及非缺血组织血流再分布引起的心脏内灌流后,其交感神经阻滞作用和“抗窃流”(逆转因阻塞引起的血流异常)对心肌恢复产生有益的作用[10]。一般来讲静脉注射右美托咪啶使脑血管收缩,一般表现为脑血流显著减慢,脑血管阻力增加,对脑氧代谢率无影响。右美托咪啶使颅内压减弱,尤其是快速静脉注射后[11]。

1.4 呼吸系统作用 α2-激动剂镇静过程中可引起不同时期的呼吸率下降。呼吸抑制常继发于CNS抑制之后,但单独使用时,即使在亚致死剂量时呼吸抑制程度比联用其他镇静剂时也要少得多。多数研究中,右美托咪啶对犬和大鼠的呼吸功能无显著或仅极轻度影响。用清醒的新西兰白兔静脉滴注20 μ g/kg,80 μ g/kg 和 320 μ g/kg,10 min,使 PaCO2剂量依赖性增加(最低有效剂量20 μ g/kg),RR减少(最低有效剂量80 μ g/kg)。静脉滴注1.25～5.0 μ g/kg,10 min,对清醒犬的动脉血压没有显著影响,但RR显著减少[12]。清醒猴皮下注射右美托咪啶 1 ～ 32 μ g/kg(最低有效剂量 :大约为 3 μ g/kg)产生剂量依赖性呼吸抑制作用。

1.5 肌肉组织的影响 右美托咪啶有松弛肌肉功能。伴随于镇静作用的肌松是由于抑制脊髓神经元间水平的α2-受体,对于兽医临床来说这是其优点。应用右美托咪啶镇静的犬有肌颤的报道,这种情况在嘈杂环境下发生率更高,推测可能是由于动物对声音敏感。

2 结语

右美托咪啶作为一种α2-激动剂,具有良好的镇静、止痛和肌松作用以及降低其他麻醉药剂量和血液动力学稳定等特点,为兽医临床提供了一种可靠的辅助麻醉剂。呼吸麻醉中能明显减少异氟醚等气体麻醉剂的用量。其主要的不良反应即给药初期血压升高和随后的心搏迟缓对于健康犬猫是可以耐受的。阿替美唑作为美托咪啶及其异构体的特异的配套拮抗剂,为其在兽医临床更安全的应用提供了方便之门。

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